《自然·代谢》：神经存糖，tau就异常！科学家发现，分解神经元中糖原或可治疗阿尔茨海默病等tau蛋白病

《自然·代谢》：神经存糖，tau就异常！科学家发现，分解神经元中糖原或可治疗阿尔茨海默病等tau蛋白病

来源：奇点糕 2025-07-02 11:23

研究指出了神经元中糖原代谢异常是tau蛋白病的一个关键标志。通过激活糖原分解以促进PPP，可以减少氧化应激，保护神经元。

包括（AD）和含tau包涵体的额颞叶变性（FTLD-tau）在内，以微管相关蛋白tau异常聚集为特征的一组神经退行性疾病被合称为tau蛋白病。在对tau蛋白病机制的探索中，近年来的研究显示，神经元中糖原代谢异常与学习和记忆形成受损有关。

糖原是糖的一种储存形式，在营养缺乏条件下可作为能量来源，主要存在于肝脏和骨骼肌中。大脑中也含有少量糖原，主要储存在星形胶质细胞中，为神经元提供能量，神经元自身也含有少量糖原，但是神经元特异性糖原的具体功能尚不清楚。

在今天的《自然 代谢》杂志上，美国巴克衰老研究所的研究团队发表了一项新的研究结果，他们证实了，神经元糖原的分解可以改善tau蛋白病表型，氧化应激减轻，饮食限制也正是通过这一途径产生了神经保护作用。

从机制上来说，tau蛋白与糖原之间存在潜在相互作用，tau促进神经元中糖原积累，糖原积累又加剧tau积累，形成恶性循环，破坏细胞稳态。这些结果揭示了糖原代谢受损是tau蛋白病的关键标志之一，并提供了一个有潜力的治疗靶点。

研究人员使用tau蛋白病果蝇模型，过表达人类tauR406W和野生型tau，tau蛋白病果蝇表现出神经退行性变和寿命缩短，限制饮食的tau蛋白病果蝇的平均寿命则延长了3.5倍，此外，果蝇大脑中凋亡的细胞减少了62.6%，大脑组织空泡化也显著减少。

为了确定饮食限制介导神经保护作用的机制，研究人员对丰富饮食和饮食限制的果蝇大脑进行了蛋白质组学分析。

他们发现了在致病性tau蛋白和丰富饮食条件下共同上调的蛋白的富集通路主要与代谢有关，其中脂肪和糖原代谢是最显著的。类似的分析还显示了共同下调的蛋白最主要集中在氧化磷酸化和谷胱甘肽代谢中。

当过表达糖原分解的关键酶 糖原磷酸化酶（GlyP）时，tau介导的病理变化得到显著改善。这与tau蛋白病果蝇大脑神经元中糖原积累增加的现象，以及饮食限制果蝇中，GlyP的表达水平增加的现象相一致。

进一步的实验发现，糖原分解后的产物葡萄糖-6-磷酸被导入磷酸戊糖途径（PPP），而非传统的糖酵解路径，从而提升了NADPH和还原型谷胱甘肽的生成，显著降低了活性氧（ROS）水平，减少了氧化应激对神经元的伤害。当使用PPP抑制剂时，这些保护效应完全被逆转，确认了该路径在神经保护中的关键作用。

糖原分解由cAMP-PKA信号通路介导，这次的研究中，研究人员也发现，饮食限制正是通过这个信号通路，激活GlyP，促进糖原分解的，模拟这一信号途径的分子治疗，帮助丰富饮食果蝇也获得了饮食限制的神经保护作用和寿命延长效果。

最后，对人类AD患者的大脑和脑脊液样本与果蝇数据集的交叉分析也发现了人类同源基因的相似变化，包括PYGB（大脑特异性GlyP的人类同源基因）和磷酸葡萄糖变位酶（PGM）。

在FTLD-tau患者来源的诱导性多能（iPSC）衍生的神经元中，研究人员也发现了与tau蛋白病果蝇模型一致的糖原积累，而过表达PYGB则降低了糖原水平，恢复了线粒体功能。

不但如此，利用iPSC衍生的神经元，研究人员通过共定位实验发现tau蛋白与糖原核心酶的共定位，以及糖原共沉淀实验发现了二者的直接结合，相比之下，对照组牛血清蛋白（BSA）与糖原就没有产生结合。研究人员认为，这表明了tau蛋白可能通过与糖原结合抑制其分解，导致糖原积聚，而糖原的异常积累又可能加剧tau聚集和细胞稳态紊乱。

综上，研究指出了神经元中糖原代谢异常是tau蛋白病的一个关键标志。通过激活糖原分解以促进PPP，可以减少氧化应激，保护神经元。研究也强化了饮食限制策略在tau蛋白病等神经退行性疾病中的可行性，以及靶向GlyP、PPP和cAMP信号通路的药物治疗的潜力。

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