Signal Transduct Target Ther：从天然产物中寻得“双重猎手”——ACE靶向PCBP1/2与GPX4诱导铁死亡，结直肠癌治疗添新希望

Signal Transduct Target Ther：从天然产物中寻得“双重猎手”——ACE靶向PCBP1/2与GPX4诱导铁死亡，结直肠癌治疗添新希望

来源：100医药网 2025-07-15 10:02

研究发现，天然产物醋缬草酯作为新型铁死亡诱导剂，通过靶向PCBP1/2和GPX4，在结直肠癌治疗中效果优于经典诱导剂及一线临床药物，具有临床应用潜力。

作为全球高发的之一，约占癌症相关死亡的9.4%，尽管现有化疗药物、和疗法不断发展，但耐药性、复发和转移仍是临床治疗的重大挑战。

近期，发表在Signal Transduct Target Ther上的一项研究Acevaltrate as a novel ferroptosis inducer with dual targets of PCBP1/2 and GPX4 in colorectal cancer发现，从缬草中分离出的天然产物Acevaltrate（ACE）可通过双重机制诱导结直肠铁死亡，为结直肠癌治疗提供了新策略。

铁死亡是一种由亚铁离子（Fe ⁺）和脂质过氧化积累介导的调节性细胞死亡方式，依赖于不受限制的脂质过氧化，其特征是细胞内高浓度的亚铁离子和活性氧（ROS），已成为的研究热点。研究人员从天然产物库中筛选出ACE，发现其能快速且强烈地诱导结直肠癌细胞铁死亡，且对正常肠上皮细胞毒性极低，半抑制浓度（IC₅₀）在结直肠癌细胞中为1.4-1.9 M，展现出良好的肿瘤选择性。

图 1：ACE诱导结直肠癌细胞铁死亡

进一步研究表明，ACE通过双重靶向机制诱导铁死亡。一方面，ACE直接结合铁分子伴侣PCBP1/2，使其表达下调，导致细胞内Fe ⁺水平快速升高。PCBP1/2在铁的储存、利用和输出中起关键作用，其下调会破坏细胞铁稳态，释放游离Fe ⁺，通过芬顿反应生成大量ROS，促进脂质过氧化。实验显示，敲除PCBP1/2后，细胞内Fe ⁺和ROS水平显著上升，细胞死亡增加，而过表达PCBP1/2则可抑制ACE诱导的铁死亡，证实了PCBP1/2是ACE的关键靶点之一。

另一方面，ACE靶向谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），通过泛素-蛋白酶体途径促进其降解。GPX4是铁死亡防御的核心酶，能利用谷胱甘肽（GSH）将脂质过氧化物还原为脂质醇，其失活会导致脂质过氧化积累。ACE不仅抑制GPX4的酶活性，还通过共价结合其硒代半胱氨酸（U46）位点，加速其泛素化降解，且这一过程不依赖于GSH消耗，与传统GPX4抑制剂机制不同。

图 2：ACE通过灭活GPX4和积累亚铁离子诱导铁死亡

ACE诱导的铁死亡兼具经典和非经典特征。在结直肠癌细胞中，ACE显著增加脂质过氧化产物（如花生四烯酸、亚油酸）和丙二醛（MDA）水平，其效果强于已知铁死亡诱导剂RSL3和erastin，且可被铁螯合剂DFO和脂质过氧化清除剂Lip-1逆转。电镜观察显示，ACE处理的细胞线粒体变小、膜密度增加、嵴减少，呈现典型的铁死亡形态学特征，同时线粒体呼吸功能受损，进一步支持铁死亡的发生。

图 3：ACE在体内诱导铁死亡

动物实验中，口服ACE（25-50mg/kg）能显著抑制HCT116和RKO结直肠癌移植瘤的生长，肿瘤体积和重量显著降低，且对小鼠心、肝、脾、肺、肾无明显毒性，体重无显著变化。免疫组化结果显示，肿瘤组织中Ki67阳性细胞减少，MDA和Fe ⁺水平升高，证实ACE在体内通过诱导铁死亡发挥抗肿瘤作用。与临床一线药物、TAS-102以及铁死亡诱导剂索拉非尼、青蒿素相比，ACE的抑瘤效果更优。

在结直肠癌类器官模型中，ACE同样表现出强效抑制作用，IC₅₀低至58nM，且对耐药细胞仍有效。临床样本分析显示，PCBP1/2和GPX4在结直肠癌组织中高表达，且高表达患者总生存期显著缩短，提示这些蛋白可能作为潜在的标志物和治疗靶点。

图 4：靶向PCBP1/2作为潜在的肿瘤抑制策略

综上所述，ACE作为首个同时靶向PCBP1/2和GPX4的小分子化合物，通过双重机制诱导结直肠癌细胞铁死亡，克服了单一靶点药物的耐药问题，在细胞、动物和类器官模型中均展现出优异的抗肿瘤效果和安全性。这一发现不仅为结直肠癌治疗提供了新型候选药物，也为多靶点诱导铁死亡的抗肿瘤策略奠定了基础，有望在未来临床转化中为患者带来新的希望。（100yiyao.com）

参考文献：

Yu D, Hu H, Zhang Q, et al. Acevaltrate as a novel ferroptosis inducer with dual targets of PCBP1/2 and GPX4 in colorectal cancer.Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):211. Published 2025 Jul 7. doi:10.1038/s41392-025-02296-7

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