JACS Au：新型分子降解剂有望治疗侵袭性乳腺癌

来源：100医药网 2025-07-26 11:58

MG-HuR2代表了一种有前景的先导化合物，也是靶向蛋白降解领域的一个里程碑。

在与侵袭性的斗争中，一个曾经难以捉摸的靶点如今触手可及 这要归功于希伯来大学医学院团队的一项突破。Raphael Benhamou博士和硕士研究生Liann Kassabri开发出创新的类药分子（druglike molecule），能够降解HuR，即一种关键的能稳定致癌基因并推动癌症进展的RNA结合蛋白。相关研究结果发表在JACS Au杂志上。

HuR（也称为ELAVL1）因其结构灵活性和缺乏常规活性位点，长期以来被贴上 不可成药（undruggable） 的标签。HuR在多种癌症类型中过度表达 尤其是在乳腺癌中 它通过保护驱动细胞生长和存活的mRNA来增强恶性细胞的生存能力。

我们知道仅仅阻断HuR是不够的， Benhamou博士说。 我们需要完全清除它。 引人注目的是，与不诱导降解的传统HuR结合分子相比，这种HuR清除带来了抗癌性能上三到四个数量级的提升。

该研究团队转向了两种前沿的治疗策略：PROTACs（蛋白水解靶向嵌合体，Proteolysis-Targeting Chimeras） 和 分子胶（molecular glues）。虽然这两种方法都利用了细胞自身的蛋白质处理机制，但分子胶因其分子量小、良好的药代动力学特性和口服生物利用度而脱颖而出 这些特性在药物开发中备受重视。

在合成并测试了数十种候选分子后，一种名为MG-HuR2的化合物脱颖而出，成为领先者。 MG-HuR2不仅满足所有主要的类药性标准，而且在超低浓度下就表现出强大的活性， Kassabri说。

在乳腺系中，MG-HuR2将HuR水平降低了高达85%，破坏了下游致癌基因（如Bcl2和FOXQ1）的表达，并显著抑制了细胞增殖、存活和三维肿瘤类球体的生长。

这些降解剂的一个显著特征是它们的双相 钩状效应（biphasic hook effect ） 。虽然在中等剂量下活性会下降 这是PROTAC的一个已知特性 但研究团队发现在更高浓度下疗效会反弹。

这种先前未观察到的独特行为通过计算建模进行了进一步研究，结果表明它源于这些类药分子能够结合HuR上两个不同的RNA结合口袋。这一发现可能为靶向其他动态RNA结合蛋白开辟新途径。

这种降解模式很不寻常， Benhamou博士解释道。 但这并非缺陷，反而是一条线索。我们的降解剂在多个位点结合，赋予它们更广泛的作用范围和潜在的更持久效果。

这项研究的意义是深远的。除了乳腺癌，HuR还与多种和炎症性疾病有关。凭借MG-HuR2及其同类物，研究人员如今有了一条开发药物的路线图，以对抗一类先前被认为现代医学无法触及的蛋白质。

目前，MG-HuR2代表了一种有前景的先导化合物，也是靶向蛋白降解领域的一个里程碑。正如Benhamou博士所言： 我们不只是抑制癌症的信号 我们是在拆除它的信使。 （100yiyao.com）

参考文献：

Liann Kassabri et al, , JACS Au (2025). DOI: 10.1021/jacsau.5c00551.

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