Cell：肠道“小宇宙”的惊人产出！你每天从看不见的盟友那里收获多少能量？

解构 发酵工厂 ：22种关键菌株的代谢蓝图

要量化整个肠道菌群的发酵产出，首先需要了解每一个 工人 也就是每一种细菌 的生产能力。肠道菌群的组成极其复杂，包含数百上千种不同的细菌。研究人员巧妙地采取了 抓大放小 的策略，他们并没有试图分析所有菌种，而是精心挑选了22种在健康人肠道中丰度最高、最具代表性的细菌。这些精选的菌株，虽然数量不多，但在物种水平上，它们的总丰度已经占据了健康人肠道菌群总生物量的近60%；如果将分类层级提升到 属 (genus)的水平，覆盖率更是高达约81%，在 门 (phylum)的水平上则超过了98%。这确保了他们的分析能够抓住问题的核心。

接下来，研究人员在实验室中模拟了肠道内的厌氧环境，在不同的培养基中分别培养这22种细菌。这就像是为每一种 工人 建立了一个独立的生产车间，并为它们提供了标准化的 原料 主要是葡萄糖或麦芽糖。通过高精度的 高效液相色谱法 (High-Performance Liquid Chromatography, HPLC)，研究人员得以实时追踪培养过程中 原料 的消耗和各种 产品 乙酸、丙酸、丁酸、乳酸(lactate)等发酵产物 的生成。

实验结果描绘出了一幅生动的代谢蓝图。研究发现，尽管大多数细菌消耗碳水化合物（即 原料 ）的速率相对稳定，但它们生产的发酵产物（即 产品 ）种类和比例却大相径庭。这反映了它们各自独特的代谢途径。例如，拟杆菌属(Bacteroides)的成员们，如普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)，是乙酸和丙酸的生产大户。而另一些 明星菌株 ，如毛螺菌科(Lachnospiraceae)的成员，特别是罗斯氏菌(Roseburia)，则以其高效生产丁酸的能力而闻名 丁酸是结肠细胞首选的能量来源，对维持肠道健康至关重要。

更有趣的是，研究人员还测试了不同环境因素对细菌生产效率的影响。他们发现，无论是更换更复杂的培养基，还是在肠道正常范围内（pH 5.5-7.5）调整酸碱度，每单位细菌生物量所产生的发酵产物总量变化很小。这个发现至关重要，它表明细菌的基础代谢，即为了生长和繁殖而必须完成的能量转换，具有很强的稳定性。无论外界环境如何轻微波动，其核心的 生产指令 即产生ATP(三磷酸腺苷)以合成自身生物质 是恒定的。这为后续将实验室数据外推到复杂的人体环境提供了坚实的基础。

两种路径，一个答案：惊人一致的产量估算

有了单个菌株的 生产参数 ，下一步就是计算整个 发酵工厂 的总产量。研究人员设计了两条看似完全不同，却又能相互验证的巧妙计算路径。

第一条路径，是从 产出端 入手 基于粪便的生物量。我们每天排出的粪便中，有相当一部分（大约一半的干重）是细菌的 尸体 。为了维持肠道菌群的稳定，这些损失的细菌必须通过新的生长来补充。研究人员引用了上世纪70年代在英国进行的一项经典研究数据，当时的数据记录异常详尽。根据记录，一个典型的英国成年人每天排出的粪便干重约为30克。研究人员进一步计算出，这其中大约有16克是细菌生物量。

现在，问题变成了：为了生长这16克的细菌，肠道菌群需要生产多少副产品 也就是发酵产物呢？利用前一步实验测得的每种细菌 生长单位生物量所需的发酵产物产量 数据，并结合它们在健康人群肠道中的平均丰度进行加权平均，研究人员得出了一个惊人的数字：为了每天补充这16克的细菌损失，整个肠道菌群大约会释放出470毫摩尔(mmol)的发酵产物。

第二条路径，则是从 输入端 着手 基于我们摄入的膳食。我们吃的食物中，有一部分碳水化合物（如膳食纤维和抗性淀粉）是我们的消化酶无法分解的，它们穿过胃和小肠，最终抵达结肠，成为肠道菌群的 盘中餐 。这些物质被称为 微生物可及的碳水化合物 (Microbiota-Accessible Carbohydrates,MACs)。

同样基于英国参考饮食的数据，研究人员估算出，每天大约有36克的MACs能够抵达结肠。那么，利用这36克的 原料 ，菌群能生产出多少细菌和发酵产物呢？根据实验数据，平均每生产1克细菌生物量，大约需要消耗13毫摩尔葡萄糖当量的碳水化合物。据此推算，36克的MACs足以支持大约16克新细菌的生长 这个数字与第一条路径中基于粪便的估算结果（16克）不谋而合！

接下来，将这16克的新增细菌生物量再次乘以单位生物量的发酵产物产量，得出的每日总发酵产物释放量约为450毫摩尔。

470毫摩尔与450毫摩尔！两条截然不同的计算路径，最终指向了几乎相同的答案。这种高度的一致性，为研究结果的可靠性提供了强有力的支持。它表明，我们体内的这个 发酵工厂 的宏观产出，是可以被精确量化的。

当然，菌群的食物来源并非只有碳水化合物。它们也会利用我们消化不了的蛋白质和肠道自身脱落的黏蛋白(mucin)。研究人员同样对这部分贡献进行了严谨的评估。但即使采用了非常宽松的上限估算（例如，假设所有被菌群利用的氨基酸都用于发酵而非合成自身蛋白质），结果显示，蛋白质和黏蛋白的贡献最多也只占总发酵产物产量的20%左右，实际情况可能远低于此。因此，可以确定的是，我们饮食中的膳食纤维和抗性淀粉，是驱动这场体内发酵盛宴的绝对主角。

谁主沉浮？饮食是 总司令 ，菌群是 战术官

既然我们已经知道了这个 发酵工厂 的大致产量，那么下一个更引人入胜的问题是：产量的波动由谁决定？是我们肠道里的 居民 构成，还是我们每天放进嘴里的食物？

为了回答这个问题，研究人员进行了一项巧妙的计算机模拟分析。他们利用了一个包含219名健康成年人粪便宏基因组数据的大型数据库。这些数据揭示了每个人的肠道菌群组成都存在差异。研究人员将这些不同的菌群组成信息，代入他们建立的计算框架中，同时保持 原料供应 （即MACs摄入量）固定不变，设定为前面英国参考饮食的水平。

结果非常发人深省。分析显示，尽管个体间的菌群构成差异巨大 例如，作为主要发酵菌群的拟杆菌科(Bacteroidaceae)和毛螺菌科(Lachnospiraceae)的相对丰度波动很大 但每日发酵产物的 总产量 却惊人地稳定，变化范围非常窄。然而，在总量稳定的前提下， 产品组合 却发生了剧烈变化。具体来说，不同个体产生的乙酸、丙酸、丁酸等特定发酵产物的比例差异悬殊。其中，乳酸和丁酸的产量表现出最大的变异性。

这个结果描绘了一幅清晰的图景：肠道菌群的构成，更像是一个 战术指挥官 ，它主要决定了将有限的 原料 (MACs)转化成 哪几种武器 （特定的发酵产物），但它无法决定 武器库 的总体规模。

那么，谁才是决定总产量的 总司令 呢？答案直指我们的餐盘。

为了验证这一点，研究人员将目光投向了全球范围内的不同饮食模式。他们分析了三个极具代表性的人群：

1. 现代美国人群：利用美国国家健康与营养调查(NHANES)的数据，研究人员发现，典型的现代西方饮食富含精加工食品，膳食纤维含量普遍偏低。根据他们的模型计算，美国人群每日发酵产物的中位数仅为286毫摩尔/天，远低于英国上世纪70年代的参考值。这清晰地表明，现代饮食模式正在 饿着 我们的肠道菌群，导致其产能大幅下降。

2. 坦桑尼亚的哈扎(Hadza)狩猎采集人群：哈扎人的饮食模式被认为是更接近我们人类祖先的 活化石 。他们的食谱随季节剧烈变化，并且富含高纤维的块茎、浆果和猴面包树果实。分析结果令人震惊：哈扎人的发酵产物产量不仅远高于美国人群，而且表现出强烈的季节性波动。在某些季节，他们的日均产量可以轻松超过1000毫摩尔，几乎是美国人群的四倍！

3. 上世纪70年代的全球数据：在西方饮食尚未席卷全球之前，研究人员分析了当时记录的全球不同地区人群的粪便重量数据。由于粪便重量与未被消化的膳食纤维量密切相关，因此可以间接反映发酵产物的产量。结果显示，全球范围内的发酵产物产量差异巨大，最高可达惊人的1500毫摩尔/天，是英国参考值的数倍之多。

这些来自不同人群、不同饮食模式的数据，共同指向了一个结论：饮食，是决定肠道发酵产物总产量的绝对主导因素。你吃下多少微生物可及的碳水化合物，就决定了你的肠道 发酵工厂 能有多大的产出。菌群组成虽然重要，但它更多地是在这个已经由饮食决定的总产量框架内，进行 内部调配 。

人鼠之别：能量贡献的巨大鸿沟与模型反思

小鼠是研究人类疾病和生理功能最常用的动物模型。在肠道菌群领域，研究人员也常常通过给无菌小鼠移植人类的菌群，来探究特定菌群的功能。然而，这项研究揭示了一个可能被长期忽视的关键差异，这个差异可能会深刻影响我们将小鼠实验结果外推到人类时的准确性。

研究人员将他们的量化框架应用到了小鼠身上。通过分析已发表的小鼠能量代谢数据，他们计算了肠道菌群的发酵产物对小鼠和人类各自日常能量需求的贡献比例。

结果的对比令人瞠目。

对于一个遵循典型西方饮食的人类来说，肠道发酵产物提供的能量大约只占其每日总能量消耗的2%到5%。即使是对于饮食纤维丰富的非西方人群，这个比例的上限也大约在12%左右。

然而，在实验室饲养的常规小鼠中，这个数字飙升至21%甚至更高！

这意味着，与人类相比，小鼠在能量上对肠道菌群的依赖要大得多。肠道菌群的发酵产物是小鼠一个极其重要的能量来源，而对人类来说，它更像是一个有益的 补充 ，其更重要的角色或许在于信号调节和维持肠道健康。

这个巨大的生理差异带来了深刻的启示。当我们在小鼠模型中观察到某种菌群扰动（比如使用）或饮食干预引发了强烈的生理或行为变化时，我们必须谨慎地思考，这种变化在多大程度上是因为影响了那占其总能量五分之一以上的关键能源供应？而在人类身上，由于这种能量依赖性要小得多，同样一个扰动所带来的系统性影响，其规模和性质可能完全不同。

当然，这并非要全盘否定小鼠模型的价值。研究人员进一步分析发现，如果将发酵产物的吸收量按照肠道上皮的 表面积 进行标准化，人鼠之间的差异就缩小了。在小鼠和人类中，每平方米肠道上皮每天吸收的发酵产物量分别为170和220毫摩尔，数值上相当接近。这暗示着，小鼠模型或许仍然能够很好地模拟肠道 局部 的微环境，比如菌群与肠道黏膜细胞之间的相互作用。但是，对于评估菌群对宿主全身性的、系统性的影响，我们必须对人鼠之间的巨大能量代谢差异保持清醒的认识。

迎接代谢通量的新纪元

这项研究的真正魅力，在于它为我们提供了一个超越 静态浓度 的全新视角。过去，我们常常通过测量粪便或血液中某种代谢物的浓度来推断肠道菌群的功能。但这就像是通过观察一个水库在某个瞬间的水位，来判断整个水利系统的运作情况一样，信息是片面且有限的。

这项工作则引领我们进入了 代谢通量 (metabolic flux)的时代 我们不再仅仅关心 有什么 ，而是开始精确计算 有多少 在流动。它告诉我们，肠道菌群与宿主之间的物质交换，其规模之大远超想象。超过90%的微生物可及碳水化合物(MACs)在结肠中被转化为发酵产物，而这些产物中的绝大部分又被宿主迅速吸收，只有不到2%会随粪便排出。这场巨大的、单向的物质流动，是连接菌群与宿主健康的核心枢纽。

这个强大的定量框架，为未来的研究打开了无数扇窗户。例如，当临床研究发现某种疾病与特定的肠道菌群失调有关时，我们现在可以利用这个框架，去计算这种失调到底在多大程度上改变了丁酸、丙酸等关键分子的 日产量 。这种定量的变化，可能正是连接菌群变化与疾病症状的 缺失环节 。

当然，正如研究人员坦诚指出的，这项开创性的工作也存在一些局限性，而这些局限性恰恰是未来研究的沃土。首先，当前的模型将菌群组成视为一个静态输入，无法预测饮食变化如何反过来动态地塑造菌群。建立一个能模拟这种双向互作的动态模型，将是一个激动人心的挑战。其次，模型没有明确考虑细菌间的 交叉哺育 (cross-feeding)，即一种细菌的代谢废物成为另一种细菌的食物。例如，某些细菌产生的乳酸可以被其他细菌进一步转化为丁酸。这种复杂的互作网络会影响最终发酵产物的 产品组合 。最后，研究聚焦于最大宗的发酵产物，但肠道菌群还会产生许多其他低丰度但生物活性极强的分子，如硫化氢(hydrogen sulfide)或三甲胺(trimethylamine, TMA)，它们对健康的影响同样不容小觑。

这项研究为我们丈量肠道 小宇宙 的惊人产出提供了一把前所未有的标尺。它清晰地告诉我们，我们与肠道菌群的关系，在很大程度上是由我们自己的选择 我们的饮食 来定义的。每一次用餐，我们不仅是在喂养自己，也是在为体内数以万亿计的微小盟友提供 原料 ，指挥着它们生产那些深刻影响我们健康的宝贵产物。这或许是对 人如其食 (You are what you eat)这一古老智慧，在微观世界中最深刻的诠释。

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻