《细胞》子刊：高剂量VC，引爆免疫治疗！南方医院团队发现，高剂量VC可杀死LKB1突变肺癌细胞，增强免疫治疗效果

《细胞》子刊：高剂量VC，引爆免疫治疗！南方医院团队发现，高剂量VC可杀死LKB1突变肺癌细胞，增强免疫治疗效果

来源：奇点糕 2025-08-21 11:15

研究结果说明，高剂量抗坏血酸有望逆转LKB1突变型NSCLC对免疫检查点抑制剂的原发性耐药。

总体而言，治疗给非小细胞（）的治疗带来了革命性变化。

然而，在NSCLC中有一个独特的分子亚型，LKB1缺陷型。

据，大约20%-30%的NSCLC患者携带LKB1突变，此类肿瘤是一种典型的冷肿瘤，响应免疫治疗的T细胞浸润不足，对免疫治疗表现出原发性耐药。

近日，由南方医科大学南方医院白雪、吴德华、董忠谊和郭学军领衔的研究团队，在Cell Reports Medicine上发表一篇重要研究成果，有望为LKB1突变型NSCLC带来潜在治疗方案[1]。

他们发现，LKB1突变型NSCLC会上调转运蛋白GLUT1，从而促进抗坏血酸（维生素C）在中积累，加剧癌细胞的氧化还原失衡，进而启动癌细胞焦亡程序，导致癌细胞焦亡；而焦亡作为一种免疫原性程序性细胞死亡方式，会促进呈递抗原的树突状细胞成熟，从而驱动响应免疫治疗的T细胞增殖[1]。

以上研究结果说明，高剂量抗坏血酸有望逆转LKB1突变型NSCLC对免疫检查点抑制剂的原发性耐药。

作为一个与癌症密切相关的基因，围绕LKB1的研究非常多。

科学家已经知道，LKB1是AMP活化蛋白激酶的主要调节器，可在压力下维持代谢稳态。

而癌细胞中的LKB1缺失，会破坏线粒体的氧化还原缓冲，引发活性氧（ROS）过度积累，使肿瘤对氧化扰动极其敏感。

已经有研究表明，抗坏血酸可以通过加剧氧化还原失衡抑制肿瘤；还有基于和肠癌等小鼠模型的研究发现，高剂量抗坏血酸还可以与免疫治疗产生协同作用。

在以上研究背景下，南方医院的研究人员想知道，抗坏血酸是否可以杀死LKB1突变型肺癌细胞，并改善这种冷肿瘤对免疫治疗的反应。

研究人员先构建了LKB1缺失肺癌细胞系，发现与野生型肺癌细胞系相比，LKB1缺失型癌细胞的活性氧（ROS）水平显著升高。在添加高剂量抗坏血酸（10 mM）之后，LKB1缺失型癌细胞的ROS水平进一步提升。这说明，此类癌细胞肯定可以通过什么方式获取抗坏血酸。

考虑到之前基于肠癌的研究发现，癌细胞的GLUT1上调会促进抗坏血酸的吸收，因此南方医院的研究人员推测，LKB1缺失肺癌细胞中可能也发生了类似的事情。后续的实验，证实了GLUT1上调是LKB1缺失肺癌细胞吸收抗坏血酸的关键。

那抗坏血酸进入LKB1缺失肺癌细胞中之后，会不会导致癌细胞死亡呢？

确实可以，而且细胞的死亡特征与细胞焦亡保持一致。需要指出的是，高剂量抗坏血酸处理不会诱导LKB1正常的肺癌细胞焦亡。

随后的分子层面研究发现，LKB1缺失肺癌细胞摄入高剂量抗坏血酸之后，细胞内ROS/H2O2水平升高，诱导caspase-3激活，进而激活/裂解GSDME，引发LKB1缺失肺癌细胞的焦亡。

如此一来，第一个问题解决了 抗坏血酸确实可以杀死LKB1突变型肺癌细胞。

接下来，南方医院的研究人员探索了抗坏血酸对免疫治疗效果的影响。

基于肺癌小鼠模型，他们发现，高剂量抗坏血酸可以在小鼠体内让LKB1突变型NSCLC对PD-1抑制剂敏感。不过，单独使用高剂量抗坏血酸的话，抗肿瘤效果极其有限。

鉴于抗坏血酸诱导的LKB1缺失肺癌细胞焦亡，属于一种免疫原性程序性细胞死亡方式，因此它增强免疫治疗效果的方式，可能就是改善了肿瘤的免疫微环境。

基于肿瘤微环境的研究，证实了上述猜想。高剂量抗坏血酸的加入，让引流淋巴结中呈递抗原的成熟树突状细胞水平增加，肿瘤中响应免疫治疗的T细胞水平也增加了。不难看出，抗坏血酸诱导的LKB1缺失肺癌细胞焦亡，活化了树突状细胞，增强了抗原呈递，进而驱动了响应免疫治疗的T细胞浸润和增殖。

为了证实抗坏血酸诱导焦亡的重要性，南方医院的研究人员还测试了GSDME抑制剂对高剂量抗坏血酸联合PD-1抑制剂疗效的影响。他们发现，只要抑制GSDME，高剂量抗坏血酸与PD-1抑制剂的协同抗癌作用就消失了。这一发现，进一步证实了上述机制的可靠性。

据了解，南方医院的研究人员正在申请一项2期临床研究，以探索抗坏血酸联合免疫疗法和化疗，作为LKB1突变晚期NSCLC一线治疗的有效性和安全性。

期待后续临床研究能取得积极的结果，给广大LKB1突变型NSCLC患者带来有效的治疗方案。

参考文献：

[1].Sun X, Cai X, Li S, et al. High-dose ascorbic acid selectively induces pyroptosis in LKB1-deficient lung cancer and sensitizes immunotherapy. Cell Rep Med. Published online August 12, 2025. doi:10.1016/j.xcrm.2025.102291

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