《自然》：长期饮酒，肠道会漏！UCSD团队发现，长期饮酒会破坏肠道免疫屏障，导致细菌进入肝脏，引发肝炎和脂肪肝

《自然》：长期饮酒，肠道会漏！UCSD团队发现，长期饮酒会破坏肠道免疫屏障，导致细菌进入肝脏，引发肝炎和脂肪肝

来源：奇点糕 2025-08-22 09:14

长期饮酒会显著减少小肠中毒蕈碱乙酰胆碱受体M4（mAChR4）的表达，导致肠杯状细胞相关抗原通道（GAP）形成减少，肠道屏障和免疫调控功能受损，细菌更多地穿过屏障进入肝脏，引发肝炎和脂肪肝。

酒精使用障碍和酒精相关性肝病（ALD）是死亡和肝移植的主要原因。在全球范围内，每年约有300万人死于有害饮酒，占所有死亡人数的5.3%，占20-39岁人群死亡数量的13.5%[1]。

除了戒酒之外，目前还没有其他的有效治疗方法。此前有研究发现，ALD与肠道菌群失调和肠道通透性增加有关。肠道屏障会导致肠菌及其代谢产物向肝脏转移，加剧炎症反应，加速ALD进展。这可能是由于酒精滥用破坏了肠道系统和菌群的稳态，这意味着恢复肠道免疫稳态可能是预防ALD发展的关键。

为了验证这一想法，美国加州大学圣地亚哥分校的研究团队进行了深入的研究，并将研究结果发表在今天的《自然》杂志上[2]。

他们发现，长期饮酒会显著减少小肠中毒蕈碱乙酰胆碱受体M4（mAChR4）的表达，导致肠杯状细胞相关抗原通道（GAP）形成减少，肠道屏障和免疫调控功能受损，细菌更多地穿过屏障进入肝脏，引发肝炎和。

通过激活肠道上皮白介素-6信号转导（IL6ST，也称为糖蛋白130，gp130）可以恢复mAChR4表达，促进GAP形成，激活3型先天淋巴细胞（ILC3）产生IL-22，诱导抗菌蛋白表达，从而抑制细菌转移。直接激活mAChR4可以显著减少酒精诱导的肝损伤，在高脂饮食诱导的代谢性脂肪性肝病（MASLD）中，激活mAChR4也有同样的保护作用。

肠杯状细胞不仅能形成坚固的物理和化学屏障，还能通过形成GAP参与免疫系统发育。在小肠中，mAChR4能够动态调控由GAP介导的腔内抗原向固有层抗原呈递细胞的递送过程，从而引起具有保护作用的免疫反应。

研究人员对酒精使用障碍患者的活检样本的转录组分析显示，mAChR4编码基因的mRNA及其他与mAChR4信号传导相关转录本显著下调。基因富集分析也证实了mAChR4相关mRNA表达减少，与肝细胞损伤标志物，循环丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高有关。

下调的mAChR4编码基因相关基因特征包括胆碱能通路、肌动蛋白细胞骨架调控和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路等。GAP的形成是一个依赖乙酰胆碱（ACh）的胞吞过程，该过程正需要PI3K激活、肌动蛋白聚合和微管运输。

在小鼠中的长期酒精喂食实验也观察到类似现象，即GAP形成减少，同时mAChR4编码基因的mRNA表达也下降。GAP减少导致肠道抗原无法有效呈递，细菌更容易穿过肠道屏障进入肝脏，引发炎症，小鼠肝脏中检测到更多的细菌DNA。

mAChR4信号通路和液相内吞途径均参与GAP的形成，而IL6ST通路则调控肠道上皮细胞的增殖与分化，从而增强屏障功能。三者的共同点在于它们都通过PI3K信号通路汇聚，而PI3K也能诱导GAP形成。由于酒精使用障碍患者中，与液相内吞途径相关的基因表达下调，研究人员猜测，IL6ST信号可能影响GAP形成。

他们给小鼠注射IL-6或使用mAChR4激动剂，均显著增加了小肠中的GAP水平，而mAChR4拮抗剂则抑制了GAP形成，IL6ST激动剂也能够诱导mAChR4表达和GAP形成，这证实了IL6ST通过诱导mAChR4表达促进GAP形成的作用。

在这一过程中，肠道中IL-10和IL-23阳性抗原呈递细胞数量增加，前者具有抗炎作用，后者则能够激活ILC3细胞，分泌IL-22，诱导肠道上皮表达抗菌蛋白REG3。IL6ST激活后的小鼠肝脏炎症减轻，肠道细菌转移减少，肠道屏障功能增强。

IL6ST的保护作用是mAChR4依赖性的，当mAChR4缺失或被抑制时，激活IL6ST也无法恢复肠道屏障和阻止肝脏损伤，而直接激活mAChR4则可以恢复GAP形成、增强肠道免疫和肠道屏障，减轻炎症和肝脏损伤。

虽然诱发因素有所不同，但MASLD同样也被发现与肠道菌群紊乱和肠道屏障受损有关，因此，研究人员也在高脂饮食诱导的MASLD小鼠模型中验证了这一机制的保护作用。

他们发现，敲除mAChR4的小鼠体重增加更快，肝脏脂肪变性更严重，炎症标志物升高，肠道中GAP形成减少，抗原呈递受阻，细菌转移增强。反之，激活mAChR4的小鼠表现出更少的体重增加，肝脏脂肪沉积减少，炎症减轻。GAP数量增加，肠道屏障功能增强，IL-10和IL-23阳性抗原呈递细胞数量增加，ILC3激活，IL-22和REG3表达增强。

综上所述，这项研究表明，小肠mAChR4通过调控GAP形成，激活免疫保护链条，从而防止肠道细菌转移到肝脏并诱发肝脏炎症，IL6ST信号是这一机制的上游调控者，并且这一机制在酒精和高脂饮食诱导的酒精性肝病和MASLD中均发挥作用。研究强调了肠道屏障功能失调是脂肪性肝病的根源之一，也为基于mAChR4或IL6ST的提供了理论基础。

参考文献：

[1] Jophlin L L, Singal A K, Bataller R, et al. ACG clinical guideline: alcohol-associated liver disease[J]. The American College of Gastroenterology, 2024, 119(1): 30-54.

[2] Llorente, C., Raya Tonetti, F., Bruellman, R. et al. mAChR4 suppresses liver disease via GAP-induced antimicrobial immunity. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09395-z

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