Cell子刊：张连军/王宸/孙海汐/张力元合作提出增强CAR-T实体瘤疗效新策略

来源：生物世界 2025-08-29 09:40

该研究表明，工程化改造以过表达 Flt3L 和 XCL1 的 T 细胞能够刺激并增加树突状细胞的数量和质量，进而显著诱导抗原扩散及内源性多克隆 T 细胞反应，从而增强抗肿瘤免疫反应。

目前，基于T 细胞的治疗策略在治疗实体瘤方面成效有限，这主要是由于树突状细胞（DC）活性不足，尤其是交叉呈递的常规 1 型树突状细胞（cDC1）的活性不足。树突状细胞的稀缺和阻碍了 T 细胞的扩增和分化，极大地限制了抗肿瘤反应。

以为代表的过继细胞疗法（ACT）已彻底改变了癌症治疗，在 B 细胞中取得了显著成效。然而，由于肿瘤浸润不良、功能性和持久性降低、抗原异质性以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）等因素，其在实体瘤中的疗效仍有限。

T 细胞受体（TCR）工程化 T 细胞（TCR-T）和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，在实体瘤治疗方面展现出良好前景。与 CAR-T 细胞不同，TIL 或 TCR-T 细胞在淋巴结（LN）甚至肿瘤微环境（TME）内由树突状细胞（DC）广泛激活，这突显了树突状细胞与 T 细胞相互作用的重要性。TIL 的多克隆特性还使其能够更广泛地识别抗原，这可能是一个潜在优势。

从这些疗法中汲取经验，利用树突状细胞的策略可能会提高 CAR-T 细胞疗法对实体瘤的疗效。然而，树突状细胞数量稀少以及功能失调的状态会极大地限制抗肿瘤反应。

常规 1 型树突状细胞（cDC1）专门负责抗原交叉呈递和 T 细胞启动。内源性 T 细胞的抗肿瘤反应通常涉及抗原扩散（AS），即免疫反应会扩大以靶向更多的肿瘤抗原，这对于持久的疗效至关重要。越来越多的证据表明，抗原扩散对癌症治疗的整体疗效有显著贡献，这突显了操纵树突状细胞以增强多克隆 T 细胞反应的重要性。尽管在临床前模型中，装备有 D40L、Flt3L和 IL-7/CCL19 等分子的 CAR-T 细胞以及 Amph-vax 疫苗已被证明能增强抗原扩散，但许多研究仅关注树突状细胞的数量或功能，而非两者兼顾，且局限于免疫缺陷模型。

中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所张连军研究员、王宸研究员、中国科学院大学孙海汐研究员及苏州大学附属第二医院元教授合作（肖振、王佳佳、何世典为共同第一作者）在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Engineered T cells stimulate dendritic cell recruitment and antigen spreading for potent anti-tumor immunity的研究论文。

该研究表明，工程化改造以过表达Flt3L和XCL1的 T 细胞能够刺激并增加树突状细胞的数量和质量，进而显著诱导抗原扩散及内源性多克隆 T 细胞反应，从而增强抗反应。这些发现为提升 CAR-T 的实体瘤治疗效果提供了新策略。

在这项最新研究中，研究团队发现，前体耗竭 CD8+T（Tpex）细胞表现出 XCL1 的高表达，这与良好预后相关。鉴于 XCL1-XCR1 信号轴在招募cDC1中发挥着关键作用，且 Flt3L 促进树突状细胞的发育，研究团队对 T 细胞进行了基因工程改造，使其过表达Flt3L和XCL1（FX）。

研究团队证实，经基因工程改造可分泌 Flt3L 和 XCL1（FX）的过继转移 T 细胞促进了树突状细胞迁移和成熟，并改善了树突状细胞 T 细胞的相互作用，同时维持 了 TCF1+SlamF6+样 T 细胞群。

重要的是，经基因工程改造的 FX-T 细胞能引发强大的抗原扩散和有效的内源性多克隆 T 细胞反应，从而能够识别并清除具有异质性抗原的肿瘤，并防止免疫逃逸。研究团队在临床前研究中使用 Flt3KO hFLT3LG 人源化小鼠模型验证了携带 FX 的 CAR-T 细胞细胞诱导的抗原扩散的治疗效果。

该研究的核心发现：

XCL1 表达与 CD8+Tpex 特征及患者对免疫检查点阻断的响应呈正相关；

Flt3L 和 XCL1（FX）工程化修饰重塑肿瘤微环境的免疫格局；

表达 FX 的 T 细胞诱导强大的抗原扩散并控制抗原异质性肿瘤；

表达 FX 的 CAR-T 细胞在小鼠和人源化小鼠模型中表现出更优的抗肿瘤活性。

这些发现为这种优化的 CAR-T 细胞疗法治疗实体瘤的可行性和有效性提供了令人信服的证据，为增强树突状细胞与 T 细胞的相互作用提供了有前景的新途径，为更有效地实体瘤免疫治疗铺平了道路。

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