“点燃”冷肿瘤！半个世纪前的发现，可能改写癌症治疗的格局

ENPP1的发现源于早期免疫学研究的 意外之喜 。1970年，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的科学家正在寻找出淋巴细胞表面抗原。他们在浆细胞的细胞膜上鉴定出一种全新的表面抗原，命名为PC-1。20多年后，科学家发现这种表面抗原还具有酶功能 具体来说，对应着核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶（ENPP）活性。因此，PC-1成为了ENPP家族的首个成员 ENPP1。

如今，ENPP家族成员已经扩大到了7个，而ENPP1仍是其中研究最深入的成员，科学家们已经发现了其多重生理功能。

作为一种膜蛋白，ENPP1可以水解胞外的核苷酸类底物，生成无机焦磷酸（PPi）。PPi就如同体内的 除垢剂 ，可以抑制钙盐晶体的形成与沉积，在骨组织钙化的调控过程中起到重要作用：一旦ENPP1功能缺失造成PPi水平下降，就可能导致严重的血管钙化疾病；相反，PPi水平过高会导致骨矿化不足，可能引起骨软化或骨密度不足。因此，ENPP1已经成为钙化疾病治疗的重要靶点。

更深入的研究还揭示了ENPP1的另一重身份 它们充当了免疫信号的调节器，通过调控cGAS-STING先天免疫通路影响肿瘤免疫。具体来说，在抗肿瘤免疫中，环腺苷酸（cGAMP）可以激活STING信号通路，启动免疫反应。而肿瘤细胞表达的大量ENPP1可以降解胞外的cGAMP，削弱抗肿瘤免疫应答。因此，如果能抑制ENPP1的产生，就能通过cGAS-STING通路增强肿瘤免疫原性，提高免疫疗法的疗效，ENPP1抑制剂在癌症治疗中的潜力也受到关注。