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Blood:科学家成功破解罕见白血病的“基因密码”,揭示m6A修饰与Wnt信号通路的双重奏

来源:100医药网 2025-09-03 13:43

研究人员通过多组学方法首次揭示了RBM15-MKL1融合蛋白如何保留RBM15的RNA结合和m6A修饰功能。

在医学研究领域,一直是人类健康的重大威胁之一,(AML)作为白血病家族中的一员,以其复杂多样的亚型和凶险的病情给无数患者和家庭带来了沉重的负担;其中,急性巨核细胞白血病(AMKL)更是以其罕见性和高度侵袭性成为了医学界亟待攻克的难题。

幸运的是,一项发表在国际杂志Blood上题为 RBM15-MKL1 fusion protein promotes leukemia via m6A methylation and Wnt pathway activation 的研究报告中,来自耶鲁大学等机构的科学家们通过研究为我们揭开了AMKL神秘面纱的一角并带来了新的治疗希望。

AMKL在儿童白血病患者中占比虽小,但病情进展迅速且预后极差,传统治疗方法往往效果不佳,复发率高,这使得科学家们一直在寻找新的治疗靶点和策略。近年来,随着基因编辑技术、多组学分析等前沿技术的飞速发展,科学家们对白血病的发病机制有了更深入的理解;其中RNA修饰,特别是N6-甲基腺苷(m6A)修饰及Wnt信号通路在肿瘤发生发展中的作用成为了研究的热点。

这项研究中,研究人员正是聚焦了AMKL中一个关键的基因突变,即RBM15-MKL1融合蛋白的形成,这种突变主要发生在儿童中,其会导致m6A修饰过程的失调,而m6A修饰是一种在RNA上添加甲基的化学修饰,其就像一个 标签 一样会影响RNA的稳定性、翻译和运输从而调控基因表达。研究人员通过多组学方法首次揭示了RBM15-MKL1融合蛋白如何保留RBM15的RNA结合和m6A修饰功能,同时选择性地调控包括Frizzled基因在内的不同信使RNA靶标,这些基因在Wnt信号通路中起着关键作用。

Wnt信号通路在细胞增殖、分化和存活中发挥着重要作用,其异常激活与多种癌症的发生有关。有研究发现,RBM15-MKL1融合蛋白能通过m6A修饰上调Frizzled基因的表达,而抑制m6A修饰的关键酶METTL3则可以下调这些基因的表达进而抑制AMKL细胞的生长。在实验中,研究人员使用METTL3抑制剂STM3675来处理小鼠的AMKL细胞,这不仅在体外诱导了细胞凋亡,还能延长移植小鼠的生存期,这一发现不仅揭示了AMKL的一个关键发病机制,还为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。

这项研究的亮点在于其创新性和跨学科合作,通过整合多个实验室的专业知识,研究人员深入剖析了RBM15-MKL1融合蛋白与RNA的相互作用,以及这些相互作用如何影响白血病的进展。这种多组学方法的应用使得科学家们能在分子水平上理解疾病的复杂性,并为未来的医疗提供了可能。此外,研究人员还发现,其它类型的AMKL也存在Wnt信号通路的异常激活,这就表明,Wnt信号通路或许是AMKL的一个共同的发病机制,这一发现为开发针对Wnt信号通路的药物提供了理论依据,有望为所有AMKL患者带来新的治疗希望。(100yiyao.com)

参考文献:

Madeline Y. Mayday,Giulia Biancon,Manyi Wei, et al. RBM15-MKL1 fusion protein promotes leukemia via m6A methylation and Wnt pathway activation, Blood (2025). DOI:10.1182/blood.2024027712

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