老药新用破“休眠炸弹”！Nat Med：羟氯喹+依维莫司清除乳腺癌潜伏细胞，3 年无复发生存率 100%

来源：100医药网 2025-09-08 14:11

来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们进行的一项开创性研究为我们带来了新的希望。文章中，研究人员找到了一种新方法能识别那些隐藏在体内的休眠癌细胞，并用现有的药物将其消灭，从而就能大大降低乳腺癌复发的风险。

乳腺癌是全球女性健康的 头号杀手 每年全球新增约 200 万病例，更有 68.5 万人因它离世，仅美国每年就有 4.3 万人死于该病。尽管早期乳腺癌通过手术、化疗等治疗后看似 治愈 ，但约 20%-30% 的患者会在数月至数十年后遭遇复发，而一旦出现远处转移，治愈希望便微乎其微。这些复发的 幕后黑手 ，正是潜伏在骨髓等部位的 休眠播散性肿瘤细胞（DTCs） ，它们像 定时炸弹 一样，在体内静息潜伏，躲过常规治疗，等待时机重新激活。

近日，宾夕法尼亚大学团队在《Nature Medicine》发表的 CLEVER 随机 2 期试验，用两种 老药 （羟氯喹、依维莫司）精准靶向这些休眠细胞，不仅大幅清除 DTCs，更让联合用药组患者 3 年无复发生存率（RFS）达到 100%，为乳腺癌幸存者驱散了 复发恐惧 。

要对付 DTCs，首先得弄清它们 休眠不死 的秘诀。研究团队先在小鼠模型中寻找答案：他们用 HER2 诱导型小鼠（HeER2i）构建肿瘤休眠模型 给小鼠喂多西环素时，HER2 激活导致乳腺肿瘤生长；停药后肿瘤虽快速消退，却会在骨髓等部位留下少量 残余肿瘤细胞（RTCs） ，这些 RTCs 就是休眠状态的 DTCs 前身 。通过基因分析发现，这些休眠 RTCs 会主动激活 自噬 一种细胞 自救 机制，靠分解自身成分维持存活，抵御外界压力；同时，它们的 细胞生长开关 mTOR 信号通路会大幅下调，进入 低代谢休眠模式 。

基于这一发现，团队测试了两种干预策略：用氯喹（CQ）或羟氯喹（HCQ）抑制自噬，用雷帕霉素（RAPA）或依维莫司（EVE）抑制 mTOR。结果出乎意料：单独抑制 mTOR 的效果远优于单独抑制自噬 慢性雷帕霉素治疗的小鼠，复发率不到 20%，而对照组（仅用溶剂）复发率超 75%，自噬抑制剂氯喹组也有 75% 以上复发；更关键的是，mTOR 抑制（如依维莫司）还能阻止 RTCs 苏醒 ，即使短暂治疗 3 周，也能让小鼠 RFS 显著延长，且治疗时间越长效果越好（慢性治疗＞9 周＞3 周）。进一步观察发现，RTCs 数量和 RFS 呈强负相关（r=-0.91） RTCs 越少，复发风险越低，这说明减少休眠细胞确实能直接降低复发率。

为了将这一发现转化到临床，团队开展了 CLEVER 试验，招募了 53 名乳腺癌幸存者（最终 51 人完成治疗） 这些患者在诊断后 5 年内，骨髓穿刺中仍能检测到 DTCs，且 58% 是治疗难度大的三阴性乳腺癌，30% 是 ER+/HER2 - 亚型。患者被分为三组：单独羟氯喹（HCQ，15 人）、单独依维莫司（EVE，15 人）、羟氯喹 + 依维莫司（21 人），均接受 6 个周期治疗。

图：CLEVER试验中按治疗方案和转移性癌细胞状态分层的转移性癌细胞数量变化、转移性癌细胞清除概率及无复发生存期

试验结果首先验证了 可行性 ：三种方案耐受性极佳 HCQ 组和 EVE 组 100% 完成 6 周期治疗，联合组 95%（仅 1 人因 3 级肌酸磷酸激酶升高停药）。常见副作用多为 1-2 级胃肠道反应（如 60.8% 患者出现腹泻、51% 出现恶心），多数在第一周期后缓解；依维莫司组出现 2 例 2 级肺炎，停药或用激素后均恢复，无 4-5 级严重毒性，证明这些 老药 用于乳腺癌幸存者是安全的。

更重要的是 疗效 ：治疗 3 个月后，观察组（仅随访）的 DTC 清除率仅 43%，而 HCQ 组达 83%、EVE 组 81%、联合组 88%；从 DTC 数量看，与观察组相比，HCQ 使 DTC 减少 80%，EVE 减少 78%，联合减少 87%，且这一效果在 6 个月随访时仍持续。中位随访 41.5 个月时，三组的 3 年 RFS 更是让人振奋：HCQ 组 91.7%、EVE 组 92.9%、联合组 100%；且 DTC 被清除的患者，3 年 RFS 达 97.2%，远高于未清除者的 90%（风险比 HR=0.21），直接证明 清除休眠 DTCs 能切实降低复发风险。

这项研究的突破不仅在于 防复发 ，更在于 老药新用 的便捷性：羟氯喹原本用于治疗红斑狼疮，依维莫司已获批治疗晚期乳腺癌，二者均为临床常用药，无需重新研发，能快速推进后续试验。更关键的是，它为 难治性乳腺癌 （如三阴性）提供了新方向 这类患者复发风险高，现有治疗手段有限，而 CLEVER 试验中三阴性患者占比近六成，仍能从治疗中获益。

研究团队还指出，DTCs 比 循环肿瘤 DNA（ctDNA） 更适合作为 早期干预靶点 ：ctDNA 通常在癌细胞激活增殖后才出现，留给治疗的窗口仅 6-18 个月；而 DTCs 在休眠阶段就能被检测到，干预时间更长，且能针对性用 休眠靶向药 ，避免癌细胞激活后失控。目前，团队已启动后续试验（ABBY、PALAVY），进一步验证类似策略的效果。

对数百万乳腺癌幸存者而言，这项研究不仅驱散了 复发恐惧 ，更带来了 精准防复发 的希望。未来或许能通过定期检测骨髓 DTCs，对高风险患者用羟氯喹、依维莫司等老药进行 预防性治疗 ，让 治愈 不再只是 暂时缓解 。（100yiyao.com）

参考文献：

DeMichele, A., Clark, A.S., Shea, E.et al.Targeting dormant tumor cells to prevent recurrent breast cancer: a randomized phase 2 trial.Nat Med (2025). doi：10.1038/s41591-025-03877-3

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