降糖药还能“抗衰”？Cell Rep Med：恒格列净让 2 型糖友端粒变长，免疫细胞“焕活力”

来源：100医药网 2025-09-12 10:02

来自南昌大学第一附属医院等机构的科学家们通过研究探讨了恒格列净（SGLT2i，一种钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂）对2型糖尿病患者衰老生物标志物的影响。

国际糖尿病联盟预测，到 2045 年全球将有 7 亿人受 2 型糖尿病（T2DM）困扰。这种疾病不仅会导致血糖失控，还会加速衰老 衰老细胞分泌的炎症因子会加重胰岛素抵抗，而高血糖又会进一步缩短端粒、破坏免疫功能，形成 糖尿病 - 衰老 恶性循环。

近日，南昌大学第一附属医院团队在《Cell Reports Medicine》发表重磅研究，给糖友带来新希望：常用降糖药恒格列净（henagliflozin，一种 SGLT2 抑制剂）不仅能控糖减重，还能让 2 型糖尿病患者的端粒变长、免疫细胞功能增强，通过多通路发挥 抗衰老 效果，为糖尿病合并衰老相关并发症的治疗开辟了新方向。

恒格列净的常规降糖原理很明确：通过抑制肾脏近曲小管的钠 - 葡萄糖共转运蛋白 2（SGLT2），减少葡萄糖重吸收，让多余糖分随尿液排出。但近年研究发现，这类药物还能促进肝脏生成酮体（如 - 羟基丁酸， -OHB），模拟 热量限制 （CR）的效果 而热量限制是目前公认的 抗衰金标准 ，能延长多种生物的寿命。

不过，SGLT2 抑制剂对人体衰老生物标志物的影响，一直缺乏直接临床证据。为此，研究团队开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入 150 名 2 型糖尿病患者（年龄 51.7 岁左右，BMI 约 27-28 kg/m ，糖化血红蛋白 HbA1c 8% 左右），按 1:1 随机分为两组，分别每天口服 10mg 恒格列净或安慰剂，持续 26 周。

全文的图形摘要

为全面评估 抗衰效果 ，研究团队设定了多维度检测指标：用定量 PCR（qPCR）测量外周血白细胞端粒长度（端粒缩短是最经典的衰老标志物）；用流式细胞术分析免疫细胞功能（如细胞毒性 T 淋巴细胞 CTL 的颗粒酶 B、穿孔素表达，反映免疫衰老程度）；用液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）做代谢组学分析（寻找关键抗衰代谢物）；同时监测血糖、胰岛素样生长因子 - 1（IGF-1）系统（GH/IGF-1 通路过度激活会加速衰老）等指标。

26 周后的结果令人惊喜：端粒长度显著增加 这是研究的核心终点。恒格列净组患者的端粒相对长度从基线的 0.86 0.13 增加到 0.99 0.15，平均增幅是安慰剂组的 2 倍（两组差值 0.06，95% CI：0.02-0.11，p=0.011），且 90.48% 的恒格列净使用者端粒变长，而安慰剂组这一比例仅 65.57%。要知道，端粒就像染色体末端的 保护帽 ，每分裂一次就缩短一点，端粒变长意味着细胞衰老速度减慢，这对糖尿病患者预防心血管、肾脏等衰老相关并发症至关重要。

在其他衰老标志物上，恒格列净同样表现出色：IGF-1 系统调节 胰岛素样生长因子结合蛋白 3（IGFBP-3）水平显著升高（p=0.013），而 IGF-1/IGFBP-3 比值有下降趋势。GH/IGF-1 通路过度激活会加速组织老化，恒格列净通过提升 IGFBP-3（结合游离 IGF-1 使其失活），间接 抑制 这条促衰通路，类似热量限制的抗衰机制； - 羟基丁酸（ -OHB）升高 恒格列净组患者的 -OHB 从基线 0.07 mmol/L 升至 0.10 mmol/L（p=0.002），而安慰剂组反而下降。 -OHB 不仅是高效能量底物，还能抑制炎症因子、保护线粒体，近年被视为 抗衰代谢物 ，这也解释了为何恒格列净能减轻糖尿病相关的慢性炎症。

更关键的是，恒格列净还能 唤醒 免疫细胞：细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）功能增强 CTL 是清除衰老细胞、肿瘤细胞的 免疫杀手 ，其分泌的颗粒酶 B 和穿孔素是 杀伤武器 。26 周后，恒格列净组 CTL 的颗粒酶 B 表达显著增加（p=0.033），穿孔素表达也有上升趋势，总 T 淋巴细胞的颗粒酶 B、穿孔素水平同样改善；同时，患者血清尿酸水平大幅下降（较安慰剂组多降 38 mol/L，p 0.001） 高尿酸会破坏免疫细胞稳态，尿酸降低意味着免疫微环境更健康，能延缓 免疫衰老 进程。

代谢组学分析进一步揭示了深层机制：恒格列净组患者的硫胺素（维生素 B1）水平显著升高，硫胺素代谢通路增强。硫胺素是能量代谢的 关键辅酶 ，参与糖、脂肪的氧化分解，缺乏会导致线粒体功能紊乱、乳酸堆积；而糖尿病患者常存在隐性硫胺素缺乏，加重神经病变、心肌病等并发症。此外，恒格列净还降低了磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）和鞘氨醇水平 这些脂质分子过量会抑制免疫细胞活性，其减少可能与 CTL 功能增强直接相关。

在常规降糖减重效果上，恒格列净同样表现优异：患者体重平均下降 3.55 kg（安慰剂组降 2.23 kg，p=0.013），BMI 下降 1.32 kg/m （p=0.008），糖化血红蛋白（HbA1c）从 8.02% 降至 6.65%（较安慰剂组多降 0.33%，p=0.047），空腹血糖从 8.87 mmol/L 降至 6.95 mmol/L（p=0.030），且未出现严重低血糖或酮症酸中毒（DKA），安全性良好。

不过研究也存在局限性：26 周的治疗周期较短，无法评估长期抗衰效果；样本量相对有限（最终完成试验 142 人），且未纳入老年或合并多种并发症的高危患者；此外，仅检测了外周血白细胞端粒，未涉及其他组织（如肾脏、血管）的衰老标志物。未来还需更大规模、更长时间的研究，验证恒格列净对衰老相关终点（如心血管事件、认知功能）的影响。

对 2 型糖尿病患者而言，这项研究的意义远超降糖：恒格列净通过 控糖 + 抗衰 双重作用，既能改善当下的血糖代谢，又能延缓未来的衰老相关并发症（如心肾损伤、免疫低下）。正如研究负责人所说， 未来降糖药的研发，或许会更关注 代谢-衰老 轴的调控 这不仅为糖尿病治疗提供了新视角，也为其他衰老相关疾病的干预提供了参考。（100yiyao.com）

参考文献：

Jie Zhang,Wei Cai,Danfeng Liu，et al. , Cell Reports Medicine (2025). DOI:10.1016/j.xcrm.2025.102331

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