Cell重磅：揭开艾滋病患者肠道屏障受损之谜，而这种糖尿病药物可实现逆转

来源：生物世界 2025-09-14 16:22

该研究揭示了HIV 感染者肠道屏障完整性破坏的机制——HIV 感染者的结肠驻留记忆 CD8+ T 细胞的免疫代谢缺陷导致肠道上皮细胞的凋亡和肠道屏障完整性的破坏。

（AIDS），全称为获得性缺陷综合征，是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的免疫系统进行性衰竭的疾病阶段。据，目前全世界有大约 3800 万人感染了 HIV 病毒，这导致艾滋病成为全球公共卫生的重要威胁。

抗逆转录病毒疗法（ART）是通过联合使用多种抗逆转录病毒药物来抑制 HIV 病毒复制的标准治疗方案，能够将 HIV 病毒载量抑制在低水平，可有效阻止艾滋病的进展并降低传播风险。实际上，ART 已经将艾滋病从一种致命疾病转变为长期可控状态。

然而，即使是接受了抗逆转录病毒疗法（ART）治疗的 HIV 感染者，他们仍持续存在肠道屏障完整性破坏的现象，肠道屏障完整性的破坏是艾滋病进展的核心环节，但其内在机制尚未完全明确。

2025 年 9 月 11 日，麻省总医院/MIT/哈佛大学拉贡研究所的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Immunometabolic defects of CD8+T cells disrupt gut barrier integrity in people with HIV的研究论文。

该研究揭示了HIV 感染者肠道屏障完整性破坏的机制 HIV 感染者的结肠驻留记忆 CD8+T 细胞的免疫代谢缺陷导致肠道上皮细胞的凋亡和肠道屏障完整性的破坏。

具体来说，HIV 感染者的结肠驻留记忆 CD8+T 细胞下调脂质传感器 PPAR 的表达，从而导致细胞内脂滴减少、脂肪酸氧化功能受损，并通过从肠道上皮细胞摄取脂质的方式，最终引发上皮细胞凋亡和肠道屏障完整性的破坏，而PPAR 激动剂罗格列酮（已获批用于治疗其他降糖药无法达到血糖控制目标的2 型）能够逆转这些问题。

这些发现有助于促进新疗法的开发，以帮助改善 HIV 感染者的肠道屏障完整性，并对抗相关并发症，同时也为其他肠道屏障完整性受损疾病的治疗提供了潜在策略。

肠道屏障破坏是 HIV 感染的一个标志性特征，即便在长期接受抑制性抗逆转录病毒疗法（ART）治疗后，这一现象仍持续存在。这种肠道屏障的损伤，会导致肠腔内微生物产物易位进入循环系统，引发慢性全身性免疫激活，并显著促进 HIV 相关的非传染性疾病（NCD）的发展，例如糖尿病、肥胖、心疾病和中风。尽管 ART 显著改善了 HIV 感染者的，但非传染性疾病负担的加重仍在持续推高这一人群的发病率和死亡率。

类似的肠道屏障完整性丧失和慢性炎症现象，在炎症性肠病（IBD）及其他肠道炎症性疾病患者中也已被观察到。尽管如此，调控肠道屏障破坏的内在机制，仍未被充分理解。肠道屏障完整性的维持依赖于肠上皮细胞的再生，这些细胞持续进行增殖与分化。这一过程受到来自上皮细胞和非上皮细胞（特别是基质细胞和组织驻留免疫细胞）的外部信号影响。研究表明，T细胞通过监测上皮层，并借助与 MHC I 类分子的相互作用清除行为异常的上皮，在维持组织稳态中发挥重要作用。然而，关于 HIV 感染者体内驻留 T 细胞在肠上皮维护或破坏中的潜在作用，目前尚未得到全面阐释。

在这项最新研究中，研究团队揭示了接受抗逆转录病毒治疗（ART）的 HIV 感染者的结肠组织驻留记忆 CD8+T 细胞导致肠道屏障完整性受损的新机制。

通过分析人体内窥镜活检组织及患者来源的类器官模型，研究团队发现，HIV 感染者的结肠上皮细胞凋亡现象显著增加。研究结果表明，ART 治疗的 HIV 感染者，其结肠组织驻留记忆 CD8+T 细胞下调脂质感应器 PPAR 的表达，导致细胞内脂滴减少、脂肪酸氧化功能受损，这些脂质代谢受损的 CD8+T 细胞通过从肠道上皮细胞摄取脂质，最终引发肠道上皮细胞的凋亡。而使用PPAR 激动剂罗格列酮治疗，可恢复来自接受 ART 治疗的 HIV 感染者的结肠驻留 CD8+T 细胞中的脂质稳态，进而消除肠道上皮细胞的凋亡。

这些发现表明，结肠组织驻留记忆 CD8+T 细胞依赖细胞中的脂滴来维持代谢平衡，而接受 ART 治疗的 HIV 感染者的这些细胞中脂滴减少且脂肪酸氧化受损，重要的是，这种脂滴减少和脂肪酸氧化受损以及导致的肠道上皮细胞凋亡，可通过 PPAR 激动剂罗格列酮得以逆转。

PPAR 激动剂对来自 HIV 感染者的组织驻留记忆 CD8+T 细胞的治疗，可消除 T 细胞介导的上皮细胞凋亡

研究团队进一步通过基因敲除小鼠模型验证了 PPAR 在此过程中的关键作用，证实了结肠组织驻留记忆 CD8+T细胞的 PPAR 依赖性代谢失调，确实会导致肠上皮细胞的凋亡和肠道屏障完整性破坏。

CD8+T 细胞特异性敲除 PPAR 会破坏脂质储存并增强 CD8+T 细胞介导的上皮细胞凋亡

该研究的核心发现：

抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染者的结肠 CD8+T 细胞的脂质代谢因 PPAR 缺失而紊乱；

PPAR 缺陷的结肠 CD8+T 细胞诱导肠道上皮细胞凋亡；

PPAR 激动剂治疗可恢复结肠 CD8+T 细胞中的脂质稳态；

CD8+T 细胞 PPAR 信号转导对于肠道屏障功能至关重要。

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