Cell：新研究发现爬行脂肪会加重克罗恩病

来源：100医药网 2025-09-24 15:03

这项工作已促成一种中断名为YAP/TAZ信号通路的药物的持续临床试验。该通路中的信号通过响应组织中的机械张力来帮助成纤维细胞形成瘢痕。

脂肪比我们想象的更复杂。科学家们曾认为它只是储存热量的袋子，但现在已知我们的脂肪（又称脂肪组织）不仅储存能量，还会发送和接收激素、神经系统和信号。

如今，一项由斯坦福大学医学院研究人员领导并发表在《细胞》杂志上的研究揭示了脂肪的另一个作用。这项研究发现，一种被称为"爬行脂肪（creeping fat）"的异常脂肪组织会引发克罗恩病患者肠道中令人衰弱的瘢痕形成。

这意味着克罗恩病患者肠道周围包裹着的、坚硬指状沉积的爬行脂肪并非只是旁观者；相反，它们会加重病情。研究人员表示，其机制与瘢痕在其他部位（如皮肤）形成的方式惊人地相似。

目前医生缺乏阻止这些瘢痕形成的疗法；唯一的治疗方法是手术切除。该研究揭示了药物预防这种名为"狭窄"的瘢痕形成的潜在分子靶点。此类药物对克罗恩病患者将是一个巨大的福音。

"这些患者真的非常艰难，"该论文的共同资深作者、斯坦福大学医学院小儿外科助理教授Jeong Hyun说。Hyun治疗克罗恩病患者，并为他们做手术切除狭窄。他的患者告诉他，除了身体上的衰弱感，他们还因无法控制症状何时或持续多久会打乱自己的生活而感到沮丧。

"我为他们感到心痛，"他说。"我们认为我们可以减轻他们存在的很多痛苦。"

Hyun与斯坦福大学医学院教授Michael Longaker医学博士共同担任该论文的资深作者。该研究的第一作者是斯坦福大学医学院的博士学生Khristian E. Bauer-Rowe。

抗炎药还不够

克罗恩病是一种严重的肠道疾病，通常始于青少年或青年时期。其特征是肠道炎症反复发作，主要发生在小肠末端和结肠。患者遭受腹痛、腹泻、不良、体重减轻和疲劳的折磨。

抗炎药有时能控制问题，但如果慢性炎症持续存在，肠道可能会因瘢痕组织而变得僵硬和狭窄 即形成狭窄。多达80%对抗炎药治疗无效的患者会出现狭窄，这些狭窄常形成于连接小肠和结肠的阀门处。手术未必是长期的解决方案。

"复发率很高，而且一旦开始切除狭窄，剩下的肠道就会变少，"Longaker说。"这不是患者、他们的外科医生或胃肠病学家乐于看到的旅程。"

先前的研究指出，患者会在含有大量爬行脂肪的肠道区域形成狭窄。这种脂肪是克罗恩病的一个标志，当肠道附近的健康脂肪（通常是一层薄而灵活的脂肪层，称为肠系膜）对慢性炎症作出反应，变得异常厚实和僵硬，逐渐包裹住病变的肠道时，就形成了这种脂肪。

Hyun想更多地了解爬行脂肪和狭窄之间的关系，因为作为一名外科医生，他不断地看到并思考它们。

"大多数克罗恩病研究来自科学家和胃肠病学家，他们对此病有不同的经验 进行内窥镜检查、开药等等，"Hyun说。"他们不像外科医生那样能触摸到狭窄；我们对疾病的这个部分有非常切身的体验。"

爬行脂肪在做什么？

为了弄清楚爬行脂肪是否启动了狭窄的形成，研究人员分析了来自患有和未患克罗恩病的人类组织；他们还开发了一种能准确复制该疾病生物学特征的小鼠模型。

利用在狭窄治疗手术中从克罗恩病患者身上取出的组织样本，研究团队证明爬行脂肪含有一种称为成纤维细胞的细胞 能够生成结缔组织。

爬行脂肪成纤维细胞中开启的遗传通路显示，这些细胞已准备好检测附近肠道中的机械应变；它们也准备好相应地产生更多的细胞外基质（构成瘢痕组织的纤维物质）。

研究人员观察了脂肪和肠道样本内部，发现两种组织交界处的细胞正在激活参与制造细胞外基质（即结缔组织）的基因，并且被激活的成纤维细胞聚集在这个边界区域。

在验证了他们的小鼠模型显示出与人类克罗恩病相似的特征（包括狭窄）后，研究团队表明这些小鼠的脂肪和肠道组织交界处也有成纤维细胞，并且这些细胞正在响应肠道的机械拉伸而产生细胞外基质。

进一步的实验表明，肠道炎症加上肠道组织的机械可以驱动附近脂肪中的成纤维细胞参与小鼠体内狭窄的形成。

科学家们表示，炎症、肠道机械拉伸和脂肪之间的相互作用增加了我们对克罗恩病如何进展的认识。科学家曾推测，因为瘢痕倾向于形成的部位（如小肠和结肠之间的阀门处，那里的组织经常被拉伸）存在张力，所以张力有助于引发狭窄。

"许多人对炎症性肠病（包括克罗恩病）的看法是由内而外的，始于最靠近食物消化处的粘膜层炎症。我们的团队现在对克罗恩病有了不同的思考方式；我们也在谈论由外向内。我们现在认为炎症穿过整个肠壁并激活脂肪，然后脂肪发出信号返回肠道，造成进一步的损害。"，Hyun说。

Longaker的实验室研究其他组织（包括皮肤）中的瘢痕形成。这项工作已促成一种中断名为YAP/TAZ信号通路的药物的持续临床试验。该通路中的信号通过响应组织中的机械张力来帮助成纤维细胞形成瘢痕。

当科学家们使用相同的实验性药物中断小鼠脂肪细胞成纤维细胞中的YAP/TAZ信号时，小鼠形成的狭窄减少了，这预示着未来可能通过类似药物来预防克罗恩病患者的狭窄形成。

这些发现有助于解释为什么对于许多克罗恩病患者来说，抗炎药不足以阻止疾病。Hyun说，炎症启动了疾病过程，但在某个时间点，爬行脂肪在生物学上已准备好对机械张力产生失控反应。"如果我们不解决这个问题，无论你的抗炎药有多好，患者仍然会形成狭窄并需要手术。"（100yiyao.com）

参考文献：

, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.08.029.

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