Science子刊：卞修武团队发现增强CAR-T细胞抗肿瘤效果的基因修饰策略

来源：生物世界 2025-10-26 11:21

细胞疗法在和等血液系统的治疗中取得了显著成效，这促使人们对其在各种实体瘤中的应用展开研究。在这些肿瘤中，胶质母细胞瘤（GBM）因其侵袭性强以及缺乏有效的治疗手段而成为特别棘手的治疗目标。

尽管早期的临床试验显示出希望，但结局往往未能达到预期，这主要是由于长期抗原暴露导致的T 细胞耗竭所致。T 细胞耗竭表现为增殖能力下降、效应功能受损、细胞因子生成减少以及多种抑制性受体的上调。关键在于，这种耗竭状态并不能完全通过检查点阻断（ICB）疗法得到逆转，部分原因在于实体瘤中的免疫抑制性肿瘤微环境。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术的最新进展，为 T 细胞耗竭的分子机制提供了宝贵见解。DNMT3A、SOX4和PRDM1等基因已被确定为限制 T 细胞抗肿瘤活性的关键调控因子，分别敲除每个基因，能够增强 CAR-T 细胞的抗耗竭能力。这提示了我们，对这些耗竭相关的基因进行遗传修饰，可能是克服肿瘤微环境限制、提高 CAR-T 细胞治疗效果的有效策略。

近日，南方医科大学/陆军军医大学第一附属医院卞修武院士团队、陆军军医大学第一附属医院刘新东教授作为通讯作者（南方医科大学博士生殷培迪为第一作者）在 Science 子刊Science Advances上发表了题为：Enhanced FOS expression improves tumor clearance and resists exhaustion in NR4A3-deficient CAR T cells under chronic antigen exposure的研究论文。

该研究发现，敲低NR4A3可增强CAR-T细胞抗恶性胶质瘤的能力，但该能力会因持续抗原暴露诱导的T细胞耗竭而减弱，在此基础上增强FOS表达，能够逆转上述T细胞功能耗竭，从而维持CAR-T细胞清除肿瘤能力，增强疗效。这一发现为CAR-T细胞的临床治疗优化提供了的新思路和新策略。