《自然》子刊：我国科学家首次发现，结核分枝杆菌竟能产生亚油酸，增强调节性T细胞的免疫抑制能力，促进自身存活！

《自然》子刊：我国科学家首次发现，结核分枝杆菌竟能产生亚油酸，增强调节性T细胞的免疫抑制能力，促进自身存活！

来源：奇点糕 2025-10-29 11:25

研究首次发现结核分枝杆菌可以利用调节性T细胞，抑制巨噬细胞对结核分枝杆菌的杀伤作用，并揭示了背后的分子机制。

近日，由同济大学附属上海市肺科医院戈宝学、杨华和季哲，以及中国医学科学院北京协和医学院孙义成，联合领衔的研究团队，在著名期刊Nature Microbiology上发表一篇重要研究论文[1]。

他们首次发现， 寄生 在巨噬细胞中的分枝杆菌会合成并释放亚油酸，导致调节性T细胞的检查点分子CTLA-4聚集在细胞表面，免疫抑制作用增强，进而抑制巨噬细胞产生活性氧的能力，促进结核分枝杆菌在巨噬细胞内存活。难怪难么难治。

由此也可以看出调节性T细胞的重要性，它倒向哪边，哪边就占优势。难道这就是调节性T细胞比B细胞和T细胞更早获得诺奖的原因？

同济大学附属上海市肺科医院程红玉、李沈芝、刘红洁和王晶香，以及中国医学科学院北京协和医学院闫玫漪，是论文的共同第一作者。

结核分枝杆菌是结核病的病原菌，它是一种兼性细胞内寄生菌。

在感染人体后，巨噬细胞会吞噬结核分枝杆菌，形成吞噬小体，并产生活性氧，毒杀结核分枝杆菌。

如果因为种种原因结核分枝杆菌未被人体免疫系统清除，那么潜伏在人体内的结核分枝杆菌主要寄生于巨噬细胞内，使其能够在肺部持续存在和增殖。

之前有研究已经发现，调节性T细胞会抑制抗分枝杆菌免疫、阻碍结核分枝杆菌的清除；不过，科学家并不清楚结核分枝杆菌是否会利用调节性T细胞抑制巨噬细胞的抗菌能力。

为了找到帮助结核分枝杆菌实现免疫逃逸的基因，同济大学和北京协和医学院的研究人员对结核分枝杆菌进行了全基因组基因敲除筛选，以鉴定出在C57BL/6小鼠肺部感染期间无法存活的结核分枝杆菌突变体。

他们发现，排名第二的体内存活必需基因，是编码ABC转运蛋白的Rv1272c。基因敲除实验结果表明，Rv1272c会帮助结核分枝杆菌获取卵磷脂，在体内将卵磷脂转化为亚油酸，并排出体外，进而促进结核分枝杆菌的存活。

接下来的问题是，亚油酸又是如何调节结核分枝杆菌存活的呢？研究人员发现，亚油酸在体外不会影响结核分枝杆菌的生长。在分析Rv1272c缺失对免疫细胞和免疫因子的影响的时候，研究人员发现，发生变化的是调节性T细胞膜上的CTLA-4水平。

简单来说，Rv1272c缺失结核分枝杆菌感染小鼠的肺部调节性T细胞膜上的CTLA-4变少了，但是总CTLA-4蛋白水平无显著变化。然而，补充亚油酸可以促进调节性T细胞的CTLA-4在往细胞膜上聚集，并促进结核分枝杆菌存活。这意味着，Rv1272c或者亚油酸可以促进CTLA-4往调节性T细胞膜上聚集。

在后续研究中，研究人员发现，调节性T细胞在获取亚油酸之后，会与内质网上的特定蛋白发生作用，并激活一系列下游信号，促进免疫检查点分子CTLA-4向调节性T细胞表面转运。给小鼠注射抗CTLA-4抗体，可以显著降低结核分枝杆菌感染小鼠肺组织中的细菌负荷和病理。

CTLA-4大家都认识，它是重要的免疫检查点分子，有免疫抑制作用。它又是如何帮助结核分枝杆菌存活的呢？有研究显示，CTLA-4可抑制肿瘤和T细胞中的活性氧产生。正如前文所言，巨噬细胞杀伤结核分枝杆菌也有赖于活性氧，研究人员发现活性氧抑制剂NAC，确实会消除抗CTLA-4抗体对结核分枝杆菌存活的影响。

后续研究也发现，与感染Rv1272c正常的结核分枝杆菌相比，感染Rv1272c缺失的结核分枝杆菌的小鼠小鼠肺组织巨噬细胞胞浆活性氧水平显著升高，注射抗CTLA-4抗体可以消除Rv1272c对活性氧产生的抑制作用。

总的来说，同济大学附属上海市肺科医院和中国医学科学院北京协和医学院的研究人员，首次发现结核分枝杆菌可以利用调节性T细胞，抑制巨噬细胞对结核分枝杆菌的杀伤作用，并揭示了背后的分子机制。此外，这个研究还提出，CTLA-4抑制剂可增强宿主的抗结核免疫力，因此后续或可开展进一步研究，探索CTLA-4抑制剂治疗结核病的潜力。

参考文献：

[1].Cheng H, Li S, Liu H, et al. Mycobacterium tuberculosis-derived linoleic acid increases regulatory T cell function to promote bacterial survival within macrophages. Nat Microbiol. Published online October 10, 2025. doi:10.1038/s41564-025-02140-2

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