溶质载体家族17成员9（SLC17A9）是一种囊泡核苷酸转运蛋白（VNUT），在将三磷酸腺苷（ATP）转运至溶酶体和分泌囊泡等细胞内囊泡的过程中起着关键作用。作为SLC17家族的一员，VNUT对于ATP的储存和调控性释放至关重要。ATP不仅是一种通用的能量货币，也是多种生理过程中的关键信号分子。ATP转运和信号传导的失调与一系列疾病相关，包括癌症、代谢紊乱和免疫功能障碍。尽管其重要性不言而喻，但VNUT在免疫细胞，特别是T细胞功能中的作用仍知之甚少。

CD4+T细胞，即辅助性T细胞（TH细胞），是适应性免疫应答的核心，通过分泌细胞因子并与其他免疫细胞相互作用来协调免疫反应。在CD4+T细胞亚群中，TH1细胞通过产生促炎细胞因子，特别是干扰素-γ（IFN-γ），在抵抗细胞内病原体中发挥关键作用。IFN-γ能增强巨噬细胞活化、促进抗原呈递并支持细胞毒性T细胞的发育。然而，TH1应答失调与多种自身免疫性疾病、癌症及感染性疾病相关，这凸显了需要精确的调控机制来控制TH1细胞的分化与功能。

FOXO转录因子，包括FOXO1和FOXO3，是T细胞分化与功能的关键调节因子。已知FOXO1通过直接结合Ifng基因的启动子区域并抑制其表达来抑制TH1细胞分化。此外，FOXO1促进调节性T细胞（Treg细胞）的生成，并抑制滤泡辅助性T细胞和TH17细胞的分化。另一方面，FOXO3a已被证明可通过上调对TH1细胞功能至关重要的转录因子Eomesodermin（Eomes）的表达，来促进致病性TH细胞的分化。尽管已有这些认识，但FOXO3a在T细胞中，特别是响应T细胞受体（TCR）信号传导的分子调控机制仍未完全阐明。

Vnut缺乏加速李斯特菌的消除并限制移植肿瘤的生长（图片源自Science Advances）

Eomes是一种对免疫细胞发育和功能至关重要的T-box转录因子。最初因其在胚胎发育中的作用而被发现，Eomes在免疫细胞中高度表达，包括CD8+细胞毒性T细胞、自然杀伤（NK）细胞以及一部分CD4+T细胞。它调控与细胞毒性（如颗粒酶B和穿孔素）、细胞因子产生（如IFN-γ）以及细胞存活相关的基因。尽管其在CD8+T细胞和NK细胞中的功能已得到充分表征，但新出现的证据强调了其在调节CD4+T细胞可塑性、分化和功能方面的重要性。Eomes与T-bet（另一种T-box因子）协同作用，驱动TH1细胞极化和IFN-γ的产生。

先前的研究已确定细胞外ATP（eATP）是一种核心的早期危险信号和先天免疫系统的有效激活剂，参与多种免疫应答和致病过程，包括感染、炎症和癌症。除了在先天免疫中的作用外，越来越多的证据也强调eATP是T细胞的激活剂。例如，TCR刺激可触发eATP的快速释放，而这种eATP释放通过促进钙内流和白细胞介素-2（IL-2）的产生，直接有助于T细胞活化。

此外，微生物来源的eATP通过驱动CD70hiCD11clo固有层细胞分泌倾向于TH17的细胞因子，促进肠道TH17细胞的诱导。更有报道称，eATP主要通过作用于嘌呤能受体P2X7R，削弱Treg细胞的抑制活性并促进其向TH17细胞转化，促进严重肺部感染期间CD4+T细胞的积累，维持长寿记忆CD8+T细胞的代谢适应性，并调节CD8+中央记忆T细胞和组织驻留记忆T细胞的发育。尽管有这些发现，但控制eATP释放的上游机制、其下游信号级联反应及其在T细胞中的功能后果，在很大程度上仍不清楚。

在本研究中，作者通过构建CD4+T细胞特异性条件性敲除（cKO）小鼠，研究了VNUT在T细胞中的作用，并发现其敲除（KO）在体外和体内均显著增强了IFN-γ的产生和TH1细胞功能。结合药理学和遗传学工具，作者鉴定出一条先前已发现的、涉及P2X7R-JNK-FOXO3a-Eomes并调控TH1细胞分化的信号轴。作者的研究结果揭示了VNUT调控TH1细胞功能的分子机制，并凸显了其作为免疫相关疾病治疗靶点的潜力。

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https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz7600