破译T2D异质性病理生理学的一个紧迫挑战是通过解剖遗传结构对胰岛素分泌和胰岛素抵抗的生物学机制进行功能翻译。在T2D，胰腺产胰岛素β细胞的决定性作用集中了阐明驱动疾病表型的靶基因和途径的细胞机制的系统性努力。啮齿动物细胞系和转基因小鼠模型中单个基因或途径的研究存在与长期、低通量方法相关的障碍，已知与人类β细胞存在差异。

最近的研究证明了CRISPR干扰(CRISPR)在研究人类β细胞系中T2D相关基因方面的优势；然而，这种方法的局限性包括在合并的CRISPR筛选中单一的常规表型读数，以及在平行的等基因人类胚胎干细胞衍生的β细胞中靶基因数量有限。此外，会聚通路相关基因的功能特征对于评估β细胞中未充分探索的靶点和机制是必需的。

机理模式图（图源自Nature Metabolism）

在这里，研究人员对人胰腺β细胞(EndoC-βH1)中的61个T2D相关基因和40个核糖体相关质量控制(RQC)基因的混合CRISPR筛选(Perturbseq)进行了单细胞RNA测序，以研究胰岛素生产和T2D病理学。该研究鉴定了21个功能基因，包括未鉴定的KLHL42和ZZEF1。

来自全局和β细胞特异性敲除的雄性小鼠、胰岛器官样细胞和人类胰岛的发现表明，ZZEF1是胰岛素合成和β细胞应激的调节因子，通过核糖体应激监视途径调节工作和应激状态定义的β细胞亚型。ZZEF1缺陷通过抑制RQC传感器EDF1而损害β细胞功能，这可以通过偶氮甲酰胺和ISRIB治疗来改善。这些干扰序列分析和功能性RQC相关基因的鉴定可以为T2D提供潜在的治疗靶点。

综上所述，这项研究通过单细胞扰动和分析技术在代谢疾病中的应用，再次证明了单细胞功能基因组学在复杂疾病遗传解析中的优势，是系统性解析复杂疾病的分子机制和靶点新范式。该研究首次将核糖体质量控制与2型糖尿病的发生发展紧密联系起来，完善了2型糖尿病的遗传图谱功能解析。

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https://www.nature.com/articles/s42255-025-01407-6