健康的组织充满了细胞在一生中积累的体细胞突变。识别那些通过赋予周围细胞健康优势来促进克隆扩增的基因，为了解组织稳态以及这种状态在疾病或衰老中如何受到干扰提供了有力的视角。然而，探索体细胞突变的前景受到技术挑战的阻碍，特别是缺乏具有敏感性和特异性的检测罕见突变的测序方式。2025年10月8日，4篇Nature连发：

2025年10月8日，英国威康桑格研究所Iñigo Martincorena团队在Nature发表题为Somatic mutation and selection at population scale的研究论文，该研究介绍了一种新版本的纳米测序（NanoSeq），这是一种错误率低于每十亿碱基对5个错误的双工测序方法，可兼容全外显子组和靶向捕获。

利用靶向NanoSeq对1042份非侵入性口腔上皮样本和371份来自双胞胎队列的血液样本进行分析，发现在口腔上皮中有46个基因处于正选择状态，超过62,000个驱动突变和必要基因的负选择证据。多变量回归模型使突变流行病学能够研究暴露和癌症风险因素，如年龄、烟草或酒精，如何改变体细胞突变的获得或选择。精确的单分子测序为研究早期癌变、癌症预防以及体细胞突变在衰老和疾病中的作用提供了有力的工具。

2025年10月8日，英国威康桑格研究所Raheleh Rahbari团队在Nature 发表题为Sperm sequencing reveals extensive positive selection in the male germline的研究论文，该研究使用双工测序方法NanoSeq对来自24-75岁个体的81个精子样本进行测序。研究结果显示，在与人类衰老相关的两个突变特征的驱动下，每个单倍体基因组每年线性累积1.67个突变（95%置信区间为1.41-1.92）。

精子样本的深度靶向和外显子组NanoSeq鉴定了超过35,000个胚系编码突变。该研究发现，精子发生过程中的积极选择导致已知致病突变的风险增加2-3倍，这导致3-5%的中年至老年个体的精子在外显子组中具有致病性突变。这些发现揭示了生殖系选择动力学，并强调了高龄父亲所生孩子的疾病风险比之前所认识到的要大得多。

2025年10月8日，华盛顿大学Rosa Ana Risques团队在Nature发表题为Sex and smoking bias in the selection of somatic mutations in human bladder的研究论文，该研究使用超深双工DNA测序（约5000 ×），从45人的79个正常膀胱样本中鉴定出16个基因中的数千个克隆驱动突变。男性在RBM10、CDKN1A和ARID1A中的截断驱动突变明显多于女性，尽管非蛋白质影响突变的水平相似。

该研究还发现激活TERT启动子突变在正常膀胱中驱动克隆扩增，这与年龄和吸烟密切相关。这些发现表明膀胱癌的危险因素，如性和吸烟，塑造了正常尿路上皮的克隆景观。通过这种方法鉴定出的大量突变为研究体内数千种突变的功能效应提供了一种新的策略——自然饱和诱变——这可以扩展到其他人体组织。

2025年10月8日，哈佛医学院Shamil Sunyaev团队在Nature发表题为Hotspots of human mutation point to clonal expansions in spermatogonia的研究论文，该研究开发了一种系统的方法来发现作为人类从头突变热点的精原细胞克隆扩增（CES）驱动因素。该研究分析了来自807162名大多数健康个体的54,715个罕见疾病三联体、6,065个对照三联体和群体变异，发现了表现出与疾病确定模型不一致的新生突变率的基因。

该研究提出了23个在功能丧失（LoF）位点超可变的基因作为候选的CES驱动因素。另外17个基因在个别位置具有超可变错义突变，表明CES通过功能获得起作用。在对照三人组和精子中，CES使LoF基因的平均突变率增加了大约17倍，在精子中，集合功能获得位点的平均突变率增加了大约500倍。

男性生殖系的正向选择提高了遗传疾病的患病率，增加了多态性水平，掩盖了人类种群中负向选择的影响。尽管在19个LoF CES驱动候选者的疾病队列中存在过多的突变，但只有9个显示出疾病因果关系的明确证据，这表明CES可能导致假阳性的疾病关联。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09584-w

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09448-3

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09521-x

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09579-7