自2018年被描述以来，研究人员就知道T3p这种在乳腺癌中发现但正常组织中不存在的小型单链RNA很有趣。这个小分子带领团队开启了一段长达六年的旅程：系统性地绘制所有主要癌症类型的孤儿非编码RNA图谱，了解哪些实际上驱动疾病，并证明其可通过简单血液检测来监测患者的效用。

在《Cell Reports Medicine》上发表的一篇论文中，研究人员展示了他们如何从挖掘癌症基因组数据开始，到构建机器学习分类器，在小鼠中进行大规模功能筛选，并最终在近200名乳腺癌患者中验证这些RNA作为血液生物标志物。

孤儿RNA在癌症中无处不在

第一个重要发现是，他们在乳腺癌中看到的情况并非特例。研究人员系统分析了来自癌症基因组图谱计划32种癌症类型的小RNA测序数据，发现了大约26万个这种癌症特异性小RNA，分布在所检查的每种癌症中。

这些RNA的出现并非随机，每种癌症类型都产生独特的oncRNA表达模式。例如，肺癌细胞表达的oncRNA集合与乳腺癌不同。这些模式可以被机器学习模型利用，以90.9%的准确率对癌症类型身份进行分类。该团队在一个包含938个肿瘤的独立队列中验证了这些模式，达到了82.1%的准确率。

特定癌症内部也存在差异：基底型乳腺肿瘤产生的oncRNA模式与管腔型肿瘤不同，表明可能存在尚未知晓的亚类。这表明这些分子正在告诉我们关于癌细胞状态的一些基本事实。换句话说，oncRNA的存在和缺失模式充当了"数字分子条形码"，捕获了从癌症类型到亚型甚至细胞状态的癌细胞身份。

一些oncRNA确实驱动癌症

虽然这套新的癌症生物标志物被证明非常有用，但团队也想知道癌细胞是否可以利用这些新出现的RNA种类来构建新的致癌通路。

为了找出答案，团队创建了大规模筛选文库，编码了跨越乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤的大约400种oncRNA，并使用慢病毒载体将它们导入癌细胞。对于其中一半，他们过表达oncRNA。对于另一半，他们使用"坚韧诱饵"结构来敲低它们。然后团队将这些细胞注射到小鼠体内，观察哪些oncRNA在肿瘤生长过程中赋予细胞竞争优势。

大约5%在小鼠异种移植模型中显示出明确的表型。研究人员详细验证了两种乳腺癌oncRNA。一种促进了上皮-间质转化，这是癌症进展和转移的关键过程。另一种激活了E2F靶基因，驱动细胞增殖。两者在独立的细胞系模型中均显著增加了肿瘤生长和转移定植。

当团队回顾患者肿瘤数据时，他们发现表达这些相同oncRNA的肿瘤显示出类似的通路调节。在TCGA样本和他们自己的模型中看到相同的生物学模式，使他们对结果充满信心。

它们被分泌到血液中

临床最令人兴奋的是，癌细胞将这些RNA释放到血液中，追踪它们可以告诉你患者的状况。

研究人员分析了来自九种组织类型的25个癌细胞系的无细胞RNA，发现大约30%的oncRNA被主动分泌。为了验证，他们分析了来自I-SPY 2新辅助化疗试验中192名乳腺癌患者的血清，收集治疗前和治疗后的血液，并计算了总oncRNA负荷的变化。

这个简单的指标具有显著的预测性。化疗后残留oncRNA水平高的患者，总生存期几乎差了四倍。即使他们控制了标准临床指标如病理学完全缓解和残留癌症负荷后，这一结论仍然成立。

这是一个大胆的尝试。他们知道这些RNA在血液中出现，但它们在实际患者样本中是否具有信息价值是未知的。事实上，他们仅需要1毫升血清就能获得强信号，这令人惊讶。

这解决了一个实际的临床问题：使用如游离DNA等标志物监测乳腺癌的微小残留病具有挑战性，因为肿瘤不释放大量DNA，尤其是在早期阶段。基于RNA的监测可能提供一条前进道路，因为癌细胞是主动分泌RNA，而不是被动释放DNA。

下一步是什么？

仍然存在重大的生物学和临床开放性问题。这些功能性oncRNA究竟如何工作？它们是与蛋白质相互作用？还是与其他RNA？oncRNA动态能否实时用于指导治疗决策？能否更早地发现癌症复发？它们能否帮助临床医生更好地对患者进行分层以指导治疗？这些问题需要更深入的研究和更大规模的前瞻性试验来回答。

但是，关于oncRNA在血液中提供癌症特异性信号的核心发现已经在向转化方向推进。该团队正与一家生物技术公司Exai Bio密切合作，以开发基于oncRNA的诊断方法，该公司一直在为癌症检测和分类构建AI模型和多样化数据集。

任何好的转化工作确实需要团队协作，但当你用计算方式处理成千上万的样本时，很容易忽略一个事实：每个样本都代表着一个患者的故事。这些样本来自那些参加试验、捐献血液并参与研究的人们，他们希望这能帮助他人。能够通过严谨的科学来尊重这一点，是整个团队的动力来源。

研究人员认为，oncRNAs代表了一类新的癌症新发分子，兼具驱动因子和生物标志物的功能。团队希望这个开源资源能为该领域开辟新的方向。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jeffrey Wang et al, Systematic annotation of orphan RNAs reveals blood-accessible molecular barcodes of cancer identity and cancer-emergent oncogenic drivers, Cell Reports Medicine (2026). DOI: 10.1016/j.xcrm.2025.102577.