CD8+T细胞衰竭是一种对持续抗原暴露做出反应的功能障碍状态，特别是在慢性感染和癌症中观察到。CD8+T细胞衰竭的功能后果是深远的，严重限制了它们控制肿瘤的能力。CD8+耗尽T (Tex)细胞在转录和表观遗传学上不同于效应CD8+T细胞，其特征在于抑制效应和细胞因子基因表达。免疫抑制肿瘤微环境(TME)中肿瘤抗原的持续存在导致T细胞衰竭，以抑制性受体如PD-1和CTLA-4的上调为标志。

在CD8+Tex细胞群中，存在从祖细胞耗尽(Tpex)细胞到终末耗尽(Ttex)细胞的一系列分化状态。CD8+Tpex细胞是衰竭分化层级中的早期亚群。这些细胞保留了增殖和自我更新的潜力，其特征在于转录因子(TF)如TCF1和Bcl6的表达。CD8+Tpex细胞对免疫检查点阻断等治疗干预有反应(ICB)。

响应于抗原刺激和可能的微环境，它们逐渐分化为Ttex细胞，其特征在于细胞溶解功能增强，但增殖能力逐渐丧失，使它们对治疗性干预的反应较弱。Ttex细胞表达高水平的多种抑制性受体，包括PD-1、TIM-3和LAG-3。增加Tpex细胞亚群并促进其分化为Ttex细胞已成为增强CD8+T细胞长期肿瘤控制能力的一种有吸引力的策略。

Zbtb32表达在Ttex肿瘤浸润性CD8+T细胞中选择性上调（图源自Journal of Experimental Medicine）

在这项研究中，研究人员发现Zbtb32在CD8+Ttex亚群中高度表达，对肿瘤中的CD8+T细胞至关重要。Zbtb32受CD28信号调节，促进CD8+T细胞分化为Ttex亚群，增强其细胞毒性、增殖和抗肿瘤能力。

重要的是，Zbtb32和Bcl6之间的竞争性DNA结合，特别是在Id2表达的调节中。因此，该发现证明了Zbtb32在CD8+T细胞抗肿瘤功能中的关键作用，这在癌症免疫治疗中具有意义。

参考消息：https://doi.org/10.1084/jem.20250005