肿瘤上皮细胞与肿瘤微环境（TME）中多种成分之间复杂而动态的相互作用，被认为是驱动肿瘤发生、进展及表型可塑性的核心机制。而当肿瘤细胞播散至远处器官时，它们便失去来自局部微环境的持续支持。

正如Weinberg等提出的“生长信号自给自足”这一经典癌症标志中所描述的，肿瘤细胞自主维持其增殖与存活信号的能力已得到广泛研究；但转移性肿瘤细胞能否在缺乏外源信号的条件下对驱动其迁移能力的信号实现自主调控，仍有待阐明。

近年来，一类癌症相关成纤维细胞（CAFs）因其能通过旁分泌GREM1推动CRC进展而备受关注。有趣的是，GREM1表达并不局限于间质，包括该团队的研究在内的多项研究表明，在CRC细胞系中调节GREM1表达会影响细胞迁移和与EMT。

然而，肿瘤细胞是否能“劫持”旁分泌的GREM1，并转化为内源性、自我维持的信号回路，从而获得真正的信号自主性，并驱动远处转移，仍是一个尚未解决的关键问题。

研究团队通过临床样本IHC和单细胞测序发现了一个显著的时空转换现象：在CRC早期阶段，GREM1局限于基质细胞；但在晚期转移阶段，肿瘤上皮细胞异位高表达GREM1。提示GREM1在肿瘤进展过程中发生了从“基质分泌”到“上皮异位表达”的关键转变，且这种转变与患者的极差预后显著相关。

通过质谱分析，该团队鉴定出ACVR1C(ALK7)是GREM1在肿瘤细胞上的新型特异性受体。且MST显示，GREM1与ACVR1C的亲和力67.7nM是其经典配体Activin B的12倍以上，证明GREM1是ACVR1C的优势配体。

虽然传统上GREM1被归类为BMP抑制剂，但该研究发现，GREM1结合ACVR1C后，并不依赖BMP抑制功能，而是激活SMAD2/3信号轴，在启动EMT转录因子SNAI1表达的同时，还开启肿瘤细胞自身GREM1的转录，形成自分泌环路。一旦环路形成，即便撤去基质信号，肿瘤细胞也能通过自分泌GREM1持续自我驱动，从而摆脱对微环境的依赖，实现远端定植。

以上结果表明GREM1是一个极有潜力治疗靶点。然而，GREM1通过调控BMP等通路在肠道稳态和骨髓造血等生理过程中发挥不可或缺的作用，使得基于单克隆抗体的全面中和策略面临潜在的系统性副作用风险。相比之下，靶向蛋白-蛋白相互作用（PPI）的策略，尤其是具有高亲和力与高特异性的小分子肽，为选择性干预GREM1信号轴提供了一种更具转化潜力的治疗途径。

本研究中，该团队设计了一种干扰多肽（ACVR1C peptide）。该多肽能竞争性结合GREM1（Kd= 92nM），阻断其与ACVR1C的结合。在体内模型中，静脉注射该多肽显著抑制了CRC的肝转移，展现了良好的临床转化潜力。

综上所述，该研究揭示了CRC进展过程中一个关键而此前未被充分认识的机制：肿瘤细胞通过GREM1-ACVR1C轴“劫持”外源性GREM1，将原本依赖基质的旁分泌信号转化为可自我维持的自分泌回路，从而获得驱动EMT与转移所需的信号自主性。

这一发现不仅深化了我们对肿瘤“自给自足”本质的理解，也提示，精准拆解自我强化的致癌信号回路是干预肿瘤转移有效且更具选择性的策略，为靶向转移性结直肠癌治疗提供了新的思路。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s12943-025-02554-w