胰腺疾病是全球健康的巨大负担，影响着全球超过8亿人。mRNA-LNP疗法已经成为治疗各种慢性疾病和癌症的一种强有力的策略，在胰腺疾病中有希望，但由于胰腺浓缩不足，其潜力受到损害。尽管已经为肝脏、肺和脾开发了许多器官靶向LNP，但关于胰腺靶向LNP的报道仍然有限。

这一挑战源于胰腺固有的生理结构，它阻碍了治疗药物的有效输送。因此，阐明胰腺靶向机制和设计专门的递送系统对疾病管理至关重要，这需要仔细解剖胰腺生理学。

与被致密胶囊包裹的肝、脾、肾、肠和胃相比，胰腺被薄的结缔组织包裹。这些胶囊可以起到大小选择性过滤器的作用，防止这些被胶囊覆盖的器官摄取腹膜内(i.p.)施用的大尺寸LNP，从而促进在胰腺中的积累。

此外，贩卖i.p .施用的LNP可能受其他因素的调节。例如，当暴露于生物液体时，LNP形成蛋白质冠状物6，其组成影响特定组织和细胞对LNP的内化，这表明了实现全选择性递送的另一种策略。因此，通过协同利用胶囊过滤器介导的器官选择性和调节LNPs的蛋白质冠，可以实现LNPs向胰腺的靶向递送。

基于AH-LNP的mRNA疗法的胰腺癌免疫疗法示意图（图源自Nature）

在这里，研究人员确定了一个明确和普遍的胰腺选择性递送原则，并提出了一种胰腺靶向脂质纳米粒(AH-LNP)用于mRNA递送。AH-LNP在与蛋白质组装后体积增大，促进了被膜滤器介导的胰腺选择性积聚和受体介导的内吞作用，从而增强了胰腺靶向能力。

受益于此，AH-LNP通过传递Cas9 mRNA和单导向RNA (sgRNA)在胰腺中实现了精确和有效的基因组编辑，在自身免疫性胰腺疾病的治疗中显示出有希望的潜力。

此外，在多种胰腺癌模型中，当与癌症疫苗或嵌合抗原受体T细胞疗法结合时，通过AH-LNP对编码治疗性细胞因子的mRNA进行胰腺靶向递送证明了优越的抗肿瘤功效。

AH-LNP的安全性和胰腺mRNA递送在包括非人灵长类动物在内的多种动物模型中得到了验证，为临床翻译展示了巨大的前景。该发现强调了这种胰腺靶向机制和衍生的LNP平台的变革潜力，为开发针对各种胰腺疾病的精确治疗开辟了道路。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10158-7