缺血性脑卒中是一种严重的全球健康问题，因其对神经功能的破坏性影响，显著增加了发病率和死亡率。尽管静脉溶栓和血管内取栓等再灌注疗法改善了缺血性脑卒中的治疗，但它们未能充分应对缺血再灌注引发的病理级联反应。因此，旨在缺血级联反应期间保护脆弱神经元及其他脑细胞的细胞保护策略重新受到关注。

尽管对细胞保护剂（如兴奋性毒性抑制剂、抗氧化剂、免疫调节剂等）进行了广泛研究，但其疗效受到若干问题的限制，包括血脑屏障（BBB）穿透性有限、单药治疗时间窗狭窄以及潜在的全身毒性。一个突出的例子是依达拉奉，一种广泛应用于脑卒中治疗的自由基清除剂。然而，其低生物利用度、有限的BBB穿透性及潜在的肝毒性阻碍了其整体疗效。迄今为止，尚无任何药物在大规模脑卒中试验中被证实能明确改善功能恢复，这凸显了对创新治疗策略的需求。

纳米技术已成为脑卒中治疗的一种变革性方法，其利用精准靶向、增强的BBB渗透性和可控的药物递送等优势。然而，以下关键问题亟待解决。

首先，BBB的穿透仍然是一个重大挑战。尽管受体靶向系统（例如转铁蛋白受体介导）和仿生平台（例如膜包被纳米颗粒、外泌体）显示出改善的BBB渗透性，但其递送效率仍不理想。聚焦超声介导的BBB开放可在特定时间窗内提高穿透效率，但该方法风险较高，因为BBB破坏与不良神经功能预后直接相关。

其次，治疗药物的快速且无差别的组织分布，仍然是纳米医学实现最佳疗效的关键但尚未解决的挑战。目前，尚无药物被证实能在数分钟内实现BBB穿越和快速脑实质分布。

第三，即使成功穿透BBB，纳米材料在脑内的过度积累也会诱导内质网应激并引发神经毒性。因此，克服这些障碍以促进脑卒中后恢复仍面临挑战。

模式机理图（图片源自Science Advances）

与传统药物分子相比，分子氢（H2）具有若干独特优势，例如卓越的BBB穿透性、快速的组织分布、高生物安全性以及抗氧化和免疫调节作用。近期在动物模型和脑卒中患者中的研究表明，H2能够减少脑梗死体积、减轻脑水肿、缓解脑损伤严重程度，并增强神经细胞活力和神经功能。

此外，H2已被证明可改善院外心脏骤停且无神经功能缺损患者的90天生存率。在细胞或动物研究中尚未报告不良反应。这些发现凸显了H2在神经保护应用中的良好安全性及转化潜力。然而，由于其快速扩散和缺乏靶向性，无论是静脉/口服富氢水还是吸入氢气，均无法在病灶处实现持续、高浓度的局部H2富集，这显著限制了H2的疗效。

近期有研究报道，基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物包裹的镁纳米颗粒，通过立体定向颅内注射H2驱动的微型游动机器人治疗急性缺血性脑卒中。在短暂性大脑中动脉闭塞（tMCAO）大鼠模型中，这些微型游动机器人通过局部释放H2清除活性氧（ROS）并减轻炎症，从而减少梗死体积并改善空间学习记忆能力。

尽管其治疗潜力令人鼓舞，但仍存在关键挑战，例如注射操作引起的医源性组织损伤、纳米颗粒在侧脑室滞留相关的潜在长期安全性问题，以及Mg(OH)2副产物积累导致的局部碱化。目前，如何在无需颅内纳米颗粒积累的情况下，在脑卒中病灶处实现持续的H2释放仍是一个挑战。

为克服上述局限，作者提出一种策略：将释放H2的纳米颗粒锚定在发炎的BBB血管壁上，而无需穿透BBB。该方法可实现局部H2生成，使H2能够扩散穿过BBB，保护脑细胞免受脑缺血的有害影响。受炎症期间天然免疫募集反应的启发——发炎的内皮细胞在数分钟内迅速上调P-选择素，并继而束缚中性粒细胞——作者用P-选择素结合肽修饰了产氢的硅化锆纳米颗粒（ZrSi2， ZSN），得到ZSNP，以模拟中性粒细胞与发炎内皮之间通过P-选择素/P-选择素糖蛋白配体1（PSGL1）键进行的束缚交互作用。

因此，这些产氢纳米颗粒被募集并锚定在活化的血管壁上，从而实现原位水解生成H2。ZSNP持续释放的H2易于扩散穿过BBB，实现在脑内的快速分布，同时避免了纳米颗粒的穿透及其相关的颅内滞留。基于此设计，作者评估了ZSNP相对于依达拉奉的治疗效果，并阐明了脑卒中后H2介导的神经保护机制。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea3355