糖尿病（DM）是以高血糖与慢性炎症为特征的代谢性疾病，可引发包括骨愈合障碍在内的多种严重并发症。糖尿病性骨缺损在临床上表现为骨丢失加剧、骨折风险升高及再生能力低下，是目前临床治疗的一大难题。这些并发症源于糖尿病病理微环境：持续性高血糖升高活性氧（ROS）水平、维持慢性炎症、促进晚期糖基化终末产物（AGEs）蓄积、扰乱成脂与成骨分化平衡，并损伤血管生成。

上述因素共同导致细胞功能紊乱、骨再生受损，形成不利于缺损愈合的恶劣微环境。当前糖尿病骨缺损的治疗策略主要依托功能化生物材料（如抗氧化/抗炎支架）与细胞因子递送系统，以改善病理微环境、促进骨再生。然而，这类方案仍存在材料稳定性不足、释放动力学不可控、难以协同调控多重病理机制等局限，显著制约了其治疗效果与临床转化。

气体治疗因具有耐药风险低、副作用小、组织通透性好等优势，在再生医学领域备受关注。在内源性气体信号分子中，一氧化氮（NO）是一类多功能信号分子，参与调控血管舒张、抗炎、抗菌防御及组织再生等关键生理过程。

在糖尿病病理状态下，NO通过双重机制发挥治疗作用：（1）抑制核因子κB（NFκB）与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，同时促进巨噬细胞向M2型极化，从而缓解慢性炎症；（2）通过可溶性鸟苷酸环化酶/环磷酸鸟苷/蛋白激酶G（sGC/cGMP/PKG）通路增强血管生成，促进组织修复。但糖尿病高血糖可通过内皮型一氧化氮合酶（eNOS）解偶联、ROS介导失活等多种途径严重削弱内源性NO合成，亟需局部外源性NO补充。

图1MP-LAS支架响应ROS持续释放NO用于修复糖尿病中的骨缺损示意图（摘自Advanced Materials）

目前NO递送策略多采用有机硝酸酯、金属NO配合物、L精氨酸（LArg）、S亚硝基硫醇等供体分子，结合金属有机框架（MOFs）、高分子纳米粒、刺激响应型水凝胶等载体系统。这类载体可实现局部NO生成，在肿瘤治疗与糖尿病创面修复中展现出良好应用潜力。但其用于糖尿病慢性骨缺损修复时仍面临挑战，糖尿病骨缺损具有炎症期延长、ROS持续过量生成、成骨血管生成偶联严重受损等特征。现有体系存在载药效率低、生理条件下提前泄漏、NO释放过快等理化局限。

更关键的是，以被动扩散为主的控释机制缺乏时空精准性，常出现初期突释、后续供给不足的问题，无法匹配慢性修复的长期需求。因此，亟需突破传统生物材料的功能局限，构建适配糖尿病骨修复复杂微环境的支架系统：具备动态微环境调控能力，在炎症、成骨、重塑全周期持续清除ROS；整合智能递送系统，实现治疗剂时空精准释放以调控成骨血管生成偶联；同时拥有可动态适配骨再生进程的三维结构与降解特性。

为解决上述难题，突破现有NO递送体系在控释精度与长期适配性上的局限，该研究提出一种全新设计理念：通过物理限域NO生成反应空间，主动编程其释放动力学，将不可控的突释模式转变为适配慢性病理进程的长效自调控模式。

据此，该研究开发了一种具有微孔限域长效NO释放系统的骨植入支架（MPLAS支架），将结构限域与响应型材料设计相结合，实现NO控释并同步调控病理微环境。该支架基于微孔限域策略，通过3D打印与相分离技术构建聚己内酯（PCL）/水凝胶核壳结构。微孔限域结构作为调控扩散的物理屏障，内部包载负载LArg的ROS降解型水凝胶内核。

在高ROS糖尿病微环境中，水凝胶发生选择性降解，高效清除过量ROS并缓解氧化应激。关键在于，微孔将LArg限域于内核，仅允许渗入的过氧化氢（H₂O₂）向内扩散并与LArg局部反应生成NO。这种“扩散限域响应释放”机制避免了突释，保证NO持续产生，直接克服传统NO递送半衰期短、脱靶效应明显的缺陷。

该微孔限域系统通过清除ROS与长效释放NO的协同作用，逆转糖尿病病理循环、减轻炎症、促进血管生成并增强成骨分化，经由免疫调控、血管生成与成骨诱导的协同作用重建再生型微环境。此外，PCL外壳提升了支架的力学性能与结构稳定性，表面微孔则提供结构引导并调控降解行为。

该研究为糖尿病骨再生提供了一种临床可行策略，更重要的是，提出了一套适用于复杂病理微环境下时空精准长效治疗的通用平台理念，为需要精准调控分子释放与转化的生物医学应用建立了全新范式。

参考消息：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202521475