免疫检查点阻断(ICB)已成为癌症的一线治疗方法。典型的免疫检查点—如PD(L)1和CTLA4—作为T细胞活性的制动器，并与抗肿瘤免疫和自身免疫有关。阻断这些分子的抗体被开发用于人类，作为抗肿瘤反应的启动，但它们的使用不可避免地增加了各种器官中耦合炎症副作用的风险，即免疫相关不良事件(irAEs）。其中，严重的irAEs会导致ICB治疗过早终止，生活质量显著降低甚至死亡。

到目前为止，irAEs的机制仍不清楚，其发生是不可预测的，也没有有效的干预措施，更不用说预防策略了。严重irAEs的治疗仍处于“被动干预”阶段，糖皮质激素是目前的一线治疗药物，据报道，糖皮质激素会降低抗肿瘤免疫力。

机理模式图（图源自Nature Cancer）

在这里，研究人员整合了转录组和药物警戒数据，以解读ICB调节分子的功效-毒性平衡，并将细胞毒性和调节性T细胞分子(CRTAM)确定为irAE检查点。Crtam敲除或T细胞谱系特异性Crtam消融在临床前模型中损害irAE诱导。CRTAM⁺ T细胞通过CRTAM细胞粘附分子1相互作用优先浸润正常组织而不是肿瘤，并促进白细胞介素23为中心的3型免疫。

CRTAM抑制保留了疗效所需的“热”肿瘤微环境，同时减轻了荷瘤irAE模型的毒性。血液样本中CRTAM-3型免疫轴的定量能够监测接受ICB治疗的队列中的irAEs。该研究将CRTAM确定为irAEs的T细胞检查点，提供了免疫治疗中分离疗效和毒性的潜在靶点。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s43018-026-01135-0#Sec32