Cell Death Differ：大脑“刹车”系统失灵导致癫痫？重庆医科大学肖飞/田鑫发现特定蛋白修饰异常可抑制神经抑制信号

2026-03-13 15:27
来源：100医药网
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颞叶癫痫（TLE）是成人中最常见且最严重的癫痫类型，但其潜在的病理机制尚不明确。蛋白质的翻译后修饰（PTMs）日益被认为是癫痫发生与维持的重要因素，然而赖氨酸巴豆酰化（Kcr）在癫痫形成中的功能意义仍不清楚。

2026年2月19日，重庆医科大学肖飞和田鑫共同通讯在Cell Death & Differentiation在线发表题为Crotonylation of STXBP1 exacerbates seizure susceptibility by impairing GABAergic synaptic transmission的研究论文。

该研究发现，高水平的巴豆酰化会促进癫痫易感性。通过对对照组与癫痫小鼠海马组织的全局巴豆酰化组进行定量分析，作者发现癫痫小鼠海马中突触融合蛋白结合蛋白1（STXBP1）第98位赖氨酸的巴豆酰化（K98cr）水平显著降低。在Stxbp1K98Q敲入小鼠中，STXBP1 K98cr的上调降低了其与突触融合蛋白-1B（STX1B）的结合，导致突触前活动区可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（SNAREs）复合物的组装减少，并继发性抑制囊泡释放，从而促进癫痫形成。

此外，作者发现E1A结合蛋白p300（p300）介导的巴豆酰化水平降低是癫痫小鼠海马中STXBP1巴豆酰化改变的主要原因。进一步通过化学方法抑制巴豆酰辅酶A的生成可减轻小鼠的癫痫易感性。综上所述，作者的研究结果表明巴豆酰化是癫痫形成过程中的一个重要调控因子，调控巴豆酰化可能为癫痫治疗提供新的思路。

癫痫是一种以自发性反复发作（SRS）为特征的常见神经系统疾病，全球约影响7000万患者。其中约三分之一的患者因药物抵抗发展为药物难治性癫痫（DRE），而颞叶癫痫（TLE）是成人DRE的主要类型。活动性癫痫不仅给患者及其家庭带来生理和心理负担，还伴随着显著的社会压力。

TLE的核心病理机制源于中枢神经系统兴奋与抑制的失衡，涉及离子通道功能障碍、神经递质信号异常、突触重塑、胶质增生及神经炎症等多种因素。近期研究表明，蛋白质翻译后修饰（PTM）通过组蛋白依赖途径和非组蛋白依赖途径，动态调控与TLE发病机制相关的基因表达与功能。

巴豆酰化是一种新发现的PTM类型，以巴豆酰辅酶A作为修饰供体。该修饰由“写入酶”和“擦除酶”动态调控，并可受其他调节因子如乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）和烯酰辅酶A水合酶1（ECHS1）的影响，这些因子调控细胞内巴豆酰辅酶A的可用性。

巴豆酰化靶向蛋白质赖氨酸残基的ε-氨基，从而调控生理和病理过程。近期研究揭示，组蛋白巴豆酰化既能激活也能抑制基因表达，突显了其在转录调控中的双重作用。基于质谱（MS）的蛋白质组学进一步揭示了巴豆酰化在非组蛋白中的广泛存在，并在此处关键调控代谢相关蛋白质的功能。越来越多的证据表明，蛋白质巴豆酰化调控神经系统中从神经发育到抑郁症和阿尔茨海默病等疾病发病机制的多种过程。

然而，非组蛋白巴豆酰化在海马体中的生物学作用尚不清楚，特别是其在调控癫痫发生过程中涉及的突触小泡释放机制及关键突触蛋白的潜在机制。

巴豆酰化以非组蛋白依赖性方式加剧癫痫易感性及发作严重程度（图片源自Cell Death & Differentiation）

在中枢神经系统中，SNARE复合物通过介导突触小泡膜融合，在神经递质释放中发挥核心作用。核心SNARE复合物由突触融合蛋白1（STX1）、突触小体相关蛋白25 kD（SNAP25）和突触小泡蛋白-2（VAMP2）组成。作为SNARE复合物的核心调控因子，由Stxbp1基因编码的突触前蛋白STXBP1（亦称Munc18-1）通过与STX1形成非活性复合物，精确锚定STX1的空间构象。

STXBP1/STX1复合物的组装可能是突触小泡膜融合事件的起始步骤，为后续SNARE复合物的动态组装奠定结构基础。值得注意的是，STXBP1突变与多种早发性癫痫性脑病、非综合征性癫痫、非典型Rett综合征以及不伴癫痫的严重智力障碍相关。然而，STXBP1是否发生巴豆酰化尚不清楚，且STXBP1巴豆酰化在癫痫发生中的功能作用及其潜在分子机制有待进一步阐明。

本研究揭示，海马区异常升高的巴豆酰化通过破坏抑制性突触传递促进癫痫发生。机制研究表明，在癫痫潜伏期，STXBP1第98位赖氨酸（K98）的巴豆酰化水平发生显著改变。STXBP1的K98巴豆酰化（K98cr）损害了STXBP1与STX1B的相互作用，从而破坏了SNARE复合物的正常组装及继发的抑制性神经递质囊泡释放。

值得注意的是，组蛋白乙酰转移酶p300在癫痫发生过程中特异性催化STXBP1的巴豆酰化。关键的是，通过抑制酰基辅酶A氧化酶1（ACOX1）来降低内源性巴豆酰辅酶A水平，可显著降低戊四氮（PTZ）诱导癫痫发作的易感性。综上所述，这些发现为靶向巴豆酰化代谢通路作为癫痫发生的治疗策略提供了直接证据。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01688-8