皮肤是人体最大的器官，其表层——表皮——通过精密的分化程序形成保护屏障，抵御外界损伤。这一过程涉及数千个基因的协调调控，一旦失调，就会引发炎症或肿瘤。然而，主导这一状态转变的蛋白质组动态及翻译后修饰机制，此前所知甚少。

2026年6月25日，斯坦福大学Paul A. Khavari团队在Science 在线发表题为“Ubiquitin-like proteins NEDD8 and SUMO2 control epithelial homeostasis, regeneration, and inflammation”的研究论文，该研究通过多组学分析，揭示了泛素样蛋白修饰网络在表皮分化中的关键作用。研究团队发现，两种泛素样修饰酶——NEDD8和SUMO2——在上皮稳态中发挥着截然相反的调控功能。

核心发现：一对“相反的双胞胎”

研究团队对人原代角质细胞中泛素样系统进行了系统性干扰，结合RNA表达、蛋白质丰度和泛素谱分析，发现NEDD8和SUMO2对表皮前体细胞的维持和分化具有相反的作用。

NEDD8维持未分化的表皮状态，促进伤口愈合，并抑制中性粒细胞介导的炎症反应。

SUMO2则促进表皮的正常分化，并抑制T淋巴细胞的浸润。

组织特异性敲除小鼠在多种分层上皮组织中验证了这些发现。单细胞及空间转录组分析进一步揭示了UBL缺失后微环境成分发生的显著变化。

机制突破：NEDD8的新角色

令人意外的是，尽管NEDD8传统上被认为通过激活cullin-RING泛素连接酶来调控蛋白质降解，但本研究发现，大多数依赖NEDD8的蛋白质组学变化并非由泛素-蛋白酶体系统被抑制所导致。相反，NEDD8依赖的蛋白质组重编程与RNA丰度和稳定性的变化相对应。

具有相反效应的泛素样通路协同调控上皮稳态（图源自Science ）

全基因组筛选鉴定出RNA结合蛋白HNRNPU是关键效应因子。NEDD8的缺失改变了HNRNPU的RNA结合和稳定功能，从而定义了一条RNA-蛋白调控轴，维持干细胞状态。

生物学意义：从分子到组织再到炎症

这项研究的突破性在于，它将NEDD8的作用范围从经典的泛素-蛋白酶体激活，扩展至一个调控RNA与蛋白质的轴，该轴协调上皮细胞的稳态。同时，上皮内源性NEDD8和SUMO2的功能还影响组织微环境，将上皮细胞状态调控与再生和炎症联系起来，为理解皮肤屏障功能和相关疾病提供了全新视角。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aeb3900