Nature子刊：合理设计菌群可以医治慢性结肠炎和复原肠道稳态

情况因素、粘膜通透性和免疫调理缺点招致对介导多种炎症前提的肠道亚群的适度免疫。活的生物医治产物Gut-103和Gut-108颠末合理设计，旨在弥补IBD患者的非生物菌群中缺失或未被充沛代表的功效，它们针对的是下游靶点，而不是针对单个细胞因子来阻断上游的炎症反馈。Gut-103由17个菌株构成，在IBD炎症情况中协同提供维护和继续植入，预防和医治慢性免疫介导的结肠炎。GURT-108在人源化慢性T细胞介导的小鼠模子中逆转已树立的结肠炎的医治利用。它可以削减病原体，同时扩展驻留的维护菌；发生匆匆进粘膜愈合和免疫调理反馈的代谢物；削减炎性细胞因子和Th-1和Th-17细胞；诱导发生IL-10的结肠调理细胞，以及IL-10非依赖的稳态通路。作者建议GUT-108用于医治和预防IBD和其他以微生物区系和粘膜通透性失衡为特征的炎症环境的复发。

图片起源：https：//doi.org/10.1038/s41467-021-23460-x

慢性肠炎可由多种外源性和内源性旌旗灯号诱导，并由上皮屏蔽功效、免疫调理或杀伤缺点的易感宿主的免疫和非免疫细胞介导。外源性物资包含饮食产物、致病微生物、包含在内的外源物资或其各类组合，可引发最初的粘膜毁伤和/或生物失调，从而引着急性肠道炎症，这种炎症由部门常驻微生物亚群的抗原性运动继续存在。这些环境的例子是炎症性肠病(IBD)，它包含两种次要的临床疾病：克罗恩病和溃疡性结肠炎。今朝IBD的医治次要通过抗炎和免疫克制机制来节制炎症。一些医治IBD最胜利的药物包含infliximab、adalimumab、vedolizumab、ustekinumab和tofacitinib，它们针对特定的免疫身分来节制炎症进程。然而，这些和其他免疫调理药物只在一小部门患者中诱导继续的、无类固醇的缓解，而且能够有多种重大的反作用，包含添加重大和潜在威逼性命的感化和的危险。此外，这些药物不克不及纠正招致慢性炎症机制的下游前提，包含渗漏的粘膜屏蔽、匆匆炎肠道微生物群和免疫调理缺点。

作为抗炎和免疫克制疗法的替代疗法，微生物群激起的活生物医治产物(LBPS)正在开辟中，用于医治与慢性肠炎和通透性添加无关的疾病。发现LBP的传统办法是比拟安康受试者和患有特定疾病(如IBD)的患者的微生物群，以确定年夜型数据库(如hmp2名目)中短少或代表不敷的微生物。这一信息被微生物结合研讨的成果进一步强化，被用来提出一种医治配方，以弥补缺乏或代表不敷的微生物。在IBD的环境下，晚期的尽力集中在使用属于Clostridium Clusters IV和XIVa的菌株，这两种菌株被发现胜利地加重了啮齿植物IBD模子的炎症。用氯仿预处置的安康人类分泌物接种无菌(GF)小鼠进行芽孢造成菌的培育，依据单个供体诱导结肠调理性T细胞(Treg)的才能，从单个供体中富集出稳定的17株菌群。这个结合体由芽孢造成菌群IV、XIVA和XVIII菌株构成，这些菌株发生丁酸盐并下降了几种结肠炎模子的重大水平。

GNOT-108接种GNOT-108和PBS医治2周对小鼠肠道菌群构成、结肠组织学和粪便代谢组学的影响

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粪便微生物组移植和基于富集的办法的开放标签利用有几个缺陷。成果由用于富集的粪便样本界说，分歧的样本代表分歧的结合体，具备分歧的效劳；能够存在与平安危险相关的不良菌株/功效，包含毒力因子和可转移的耐药性功效，例如在FMT中存在致病性和产志贺毒素的年夜肠杆菌菌株和抗药性年夜肠杆菌菌株，或在VE202结合体菌株Blaudiccoides VE202的基因组中发现可转移的万古霉素耐药性元件。此外，本研讨中提出的结合体模子显示，除了芽孢造成梭状芽胞杆菌外，其他细菌品种还提供代谢支持和额定的医治功效，为活体生物医治产物在肠炎患者顽劣的肠道情况中的最佳植入和医治性能提供所需的最优植入和医治功效。这些缺陷可以通过一种自下而上的感性结合设计办法来解决，这种设计办法由机器建模和来自微生物组生态学和疾病发病机制的洞察力提供了严厉的信息。作者使用这种办法将从许多安康的人类粪便样本中拆散进去的特征优越的菌株组合成一个代谢互相依赖的菌株同盟，这些菌株之间以冗余的方式散布着各类医治功效。最初，一个由17个菌株构成的同盟，Gut-103，是环抱地下可得到的菌株而设计的。Gut-103能迅速在小鼠体内定植，使发炎的结肠复原正常功效，并能预防和逆转诺维菌病小鼠的试验性结肠炎。在这些观点验证研讨的根底上，一个由11名成员构成的精粹同盟GUT108环抱一组专有的人类细菌菌株进行了设计，这些菌株强烈嫁接并提供相似的冗余维护功效。在人源化小鼠结肠炎模子中，医治性利用Gut-108纠正了发炎的肠道微生物群的功效失调，并医治了已确诊的结肠炎，同时削减了机遇性致病菌，添加了常驻维护性群，并复原了免疫和代谢的动静均衡。（ 100yiyao.com）