四川年夜学：通过微生物和基因框架确定炎症性肠病的药物靶点

跟着炎症性肠病(IBD)发病率和风行率的不时进步，已成为威逼人类安康的次要疾病之一，迫切必要开辟新的医治药物。尽管IBD的发病机制尚不分明，但先前的研讨曾经为、免疫、微生物和情况因素之间简单的互相作用提供了证据。在这里，作者构建了一个基于基因-微生物区系互相作用的框架来发现IBD生物标志物和医治药物。总之，通过整共计算机挑选、微生物区系烦扰、基因敲除技术以及体外和体内验证，作者树立了一个预测IBD和宿主-微生物互相作用靶点和辨认医治IBD的再用途药物的框架，该框架可以进一步用于临床利用。这一办法也能够是改动药物用途以医治其他疾病的一种对象。

图片起源：doi: 10.7150/thno.59196

炎症性肠病(IBD)包含溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，是一种简单的慢性炎症性疾病，次要表示为腹泻和体重加重。CD的粘膜炎症可以影响胃肠道的任何部门，而UC仅限于结肠。炎症性肠病已成为一种紧急的公共卫生威逼，影响着160万美国人，每年有7万新病例，全天下有350多万人。到今朝为止，虽然与易理性、免疫调理因素、微生物群失衡和情况因素无关，但IBD的病因仍不完整分明。

转录组阐发和微生物区系谱阐发已成为评价宿主基因表白和定量查询拜访微生物区系构成的一种很有出路的办法。相识宿主-微生物组互相作用在IBD发病机制中的作用是医治倒退的紧张路径。全基因组联系关系研讨(GWAS)通过对年夜量患者的阐发，曾经确定了年夜约240个IBD的驱动基因。这些基因中有许多与症结的免疫路径无关，如宿主微生物互相作用、后天免疫、得到性免疫和自噬。例如，与NOD2相关的微生物感知失调招致微生物区系失调，而CARD9通过改动肠道微生物区系代谢而影响结肠炎。ATG16L1影响潘氏细胞和杯状细胞的自噬，并以IL-22依赖的方式调理肠道炎症。此外，NOD2和ATG16L1是人类共生软弱类杆菌介导的结肠炎维护所必须的。CARD9-/-小鼠接种乳酸菌后肠道炎症加重。作为一体化人类微生物群筹划(IHMP)的一部门，IBD多组学数据库(IBDMDB)是第一个支持在体系程度上懂得IBD能源学中肠道微生物群的综合性研讨。总之，宿主和肠道微生物区系之间的互相作用能够会指导改善肠道安康的医治办法的疾速倒退。

后天性免疫在IBD发病进程中对肠道内情况的稳定起着至关紧张的作用。环状GMP-AMP合成酶(CGAS)是一种双链dna感触器，在诱导免疫应对中起着至关紧张的作用。CCAs辨认各类入侵微生物的dna以激活接头，并通过Tbk1磷酸化烦扰素调理转录因子3(Irf3)和通过NF-κB核转位诱导其他匆匆炎细胞因子的发生，从而诱导I型烦扰素的排泄。近年来的年夜量研讨标明，cGAS旌旗灯号在性疾病、癌症、艾卡迪-古尔蒂埃综合征(AGS)、皮肤癌、急性胰腺炎和脓毒症的产生和发病机制中起侧重要作用。尽管曾经报道了刺痛在调理小鼠肠道炎症和产生中的作用，但cGAS对肠道内稳态中共生微生物区系的影响仍有待确定。

cGAS与人IBD高度相关

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今朝IBD药物的利用遭到低疗效、反作用或不耐受的重大限定，特殊是恒久使用后重大丢失反馈。因为新药的发现和开辟是耗时和休息密集型的，药物再应用或药物从新定位成为一种有吸引力的战略，可以用来确定“旧”药物的新用途，以潜在地医治许多使人虚弱的疾病。例如，denosumab是一种抗TNFSF11的抗体，已用于医治绝经后妇女的骨质蓬松症。自从GWAS发现TNFSF11基因变异与CD无关后，denosumab已被从新用于医治CD，并于2019年实现了1/2期实验。一种年夜规模的盘算办法展现了通过药物发现逆转疾病特征的效劳，该办法基于集成网络细胞特征数据库(LINCS)，该数据库由布罗德研讨所保护。LINCS的Connectivity Map Linked User Environment(CLUE)平台通过火析药物与差别表白基因(Degs)之间的关系来预测IBD的医治能够性。

在这里，作者应用基于宿主-微生物组互相作用和试验室研讨的体系办法，树立了一个新的微生物区系和基于的框架。作者发现cGAS是IBD的一个潜在的，在小鼠中敲除cGAS可以加重炎症反馈。接上去，作者使用结肠癌细胞系和小鼠模子预测了IBD候选医治办法，并验证了首选候选药物brefield din-a(BFA，一种膜卵白转运卵白克制剂)的疗效。作者的战略能够被利用于潜在的从新定位候选药物靶点和药物，匆匆进其他疾病的药物发现和医学改良。( 100yiyao.com)

参考文献