Nature 子刊：IL

细胞外细胞因子在肿瘤微情况中富集，调理的各类紧张个性，包含自噬。然而，自噬和细胞外细胞因子之间分割切实其实切分子机制仍有待说明。在本研讨中，作者证实了IL-6通过IL-6/JAK2/BECN1路径激活自噬并匆匆进年夜肠癌(CRC)的化疗耐药。从机制上讲，IL-6触发JAK2和BECN1之间的互相作用，此中JAK2在Y333磷酸化BECN1。作者通过调理PI3KC3复合物的造成，证实BECN1 Y333磷酸化在BECN1激活和IL-6诱导的自噬中起症结作用。此外，作者还研讨了BECN1Y333磷酸化作为预测结直肠癌预后不良和化疗耐药的标记物。针对IL-6/JAK2/BECN1旌旗灯号通路的自噬克制剂或药物结合医治能够是年夜肠癌医治的一种潜在战略。

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癌症的产生与特定的微情况(Tme)亲密相关，包含间质成纤维细胞、浸润的免疫细胞、血液或淋巴管网络以及细胞外基质。TME中的正常细胞可以被癌细胞排汇或修饰以发生多种成长因子、趋化因子和基质降解酶，从而匆匆进癌细胞的增殖和侵袭。IL-6是TME中罕见的细胞因子，相关的巨噬细胞、粒细胞、成纤维细胞和癌细胞都是IL-6的次要起源。IL-6间接作用于癌细胞，触发STAT3靶基因的表白，其编码卵白匆匆进癌细胞增殖和存活，匆匆进血管天生、侵袭、转移和免疫克制。此外，IL-6刺激额定的匆匆炎细胞因子的发生，由于IL-6在TME中招募了许多类型的免疫细胞。IL-6程度在多种分歧癌症的患者中均可察看到，如、宫颈癌和结直肠癌。值得注意的是，核因子-核转录因子B(NF-κB，NF-κB)是推进IL-6表白的症结转录因子，在许多人类中广泛察看到NF-κB的高激活。此外，手术和放化疗会添加轮回中的IL-6程度，据报道，复发患者的轮回IL-6程度也会升高。炎症性肠病患者也可察看到血清IL-6程度升高，且IL-6程度普通与结直肠癌患者的年夜小、分期和转移无关。在几品种型的癌症中，轮回中的IL-6程度已被证实是生活的预后指标和医治反馈的预测因子。

自噬是一种细胞内溶酶体依赖的降解体系，通常吞噬和消化受损的细胞器和长寿卵白，为细胞生活提供养分物资或ATP，以应答细胞外和细胞内的压力。自噬在多种细胞功效中起着至关紧张的作用，其失调与肿瘤的产生、-间质的互相作用以及抗癌医治无关。在癌症的产生和倒退中，年夜量证据标明自噬作为肿瘤克制因子或匆匆癌机制的双重作用。在正常细胞中，自噬通过来除致癌卵白底物、有毒的未折叠卵白和受损的细胞器来维持正常的细胞动静均衡，这有助于避免慢性细胞毁伤和向致癌细胞的转变。然而，一旦恶性肿瘤被确定，自噬的添加使细胞在许多类型的癌症组织中存活和化疗耐药，并在癌症复发中，与正常的附近组织或原发癌相比，自噬上调。氨基酸缺乏、缺氧、成长因子缺乏和裸露于各类化学物资、应激前提和一些其他类型的刺激都可能激活自噬。特殊是，细胞外/细胞内异常旌旗灯号与自噬诱导之间的分割已被普遍研讨，以说明癌症相关自噬切实其实切机制。作为一种紧张的细胞因子，自噬通过激活NF-κB匆匆进IL-6的开释，而IL-6在多种中匆匆进自噬。然而，IL-6在自噬中的作用仍旧存在争议，对于IL-6在自噬调理中的功效的报道互相矛盾，标明IL-6的调理依赖于细胞情况。

IL-6介导的自噬激活匆匆进年夜肠癌化疗耐药的示用意

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在这项研讨中，作者研讨了IL-6是若何以自噬依赖的方式调理癌症化疗耐药性的。作者证实了IL-6诱导JAK2和BECN1之间的互相作用。紧张的是，JAK2在Y333间接磷酸化BECN1，招致BECN1-Vps34互相作用加强和自噬，这是IL-6调理癌症化疗耐药性的一个机制。作者进一步标明，BECN1Y333磷酸化程度是结直肠癌患者预后的预测指标，JAK2克制剂结合化疗在克制癌细胞成长方面更无效。是以，本研讨成果进一步提醒了TME通过IL-6/JAK2/BECN1诱导的自噬在癌症医治中发扬作用的分子机制，并标明BECN1 Y333磷酸化程度能够作为预测化疗耐药和包含年夜肠癌在内的癌症不良预后的指标。（ 100yiyao.com）

参考文献