Nature发文：转录开关调控心脏成纤维细胞活化

越来越多研讨标明，在许多人类疾病中，基因表白的动静变动滋长了进行性的器官功效阻碍。靶向基因转录已成为包含心力弱竭在内的各类慢性病的新医治战略，此中BET卵白的小分子克制剂曾经成为在体内可逆性的烦扰加强子-启动子旌旗灯号的无效对象，使用BET克制剂可改善小鼠模子的心力弱竭，但详细机制尚不明白。

近日，美国格莱斯顿研讨所Deepak Srivastava、Saptarsi M. Haldar课题组单干，在《Nature》杂志上在线颁发了篇为“A transcriptional switch governs fibroblast activation in heart disease”的文章，提醒在心脏病患者中，转录开关节制成纤维细胞活化。

起首，研讨职员证明了BET克制剂在小鼠心衰模子中的作用。要是使用横向被动脉缩窄(TAC)通过左心室压力超负荷诱导心力弱竭18天后，开端使用小分子BET克制剂JQ1医治小鼠一个月，可显着改善小鼠的左心室膨胀功效，停药两周则会招致左心室膨胀功效消退，而再次启动医治则可能使小鼠左心室功效复原正常而且即便停药也不再影响医治后果。这些成果阐明在小鼠模子中BET克制剂显示出医治慢性心衰的可逆性。

随后，研讨职员对BET克制剂医治慢性心衰的机制进行了摸索。先前的研讨标明，心脏的恒久应激会触发成纤维细胞向肌成纤维细胞转变，招致心肌的膨胀才能遭到影响。通过对心肌细胞进行转录组学和染色体可及性阐发，研讨职员发现，成纤维细胞在TAC后染色质可及性添加，JQ1处置后染色质可及性可逆地削弱。

此外，研讨职员在成纤维细胞中发现了一组高度动静的远端元件，这些元件在对照组中闭合，在TAC中翻开，在JQ1中闭合，而且在JQ1加入后可以稳定地从新进入。而关于心脏成纤维细胞的测序阐发确定了一组远侧和基因元件，这些元件在转化成长因子β刺激后转录显着添加，并与成纤维细胞活化相关。同时也发当初心力弱竭发病进程中，体外远端元件的TNFβ刺激转录与体内成纤维细胞中染色质开放区域相关，此中在TAC后体内染色质开放，对JQ1裸露具备动静敏理性。

末了，研讨职员确定了此中最有活气的元件，即调理转录因子MEOX1的加强子，它在安康小鼠心脏中表白很低，但在心衰模子肌成纤维细胞中高度表白。Meox1的缺失削弱了TGFβ刺激的胶原凝胶膨胀和EdU掺入，后者为肌成纤维细胞在疾病发病机制中的两个功效特征，阐明MEOX1在成纤维细胞-肌成纤维细胞转换的需要转录介质中发扬紧张作用。此外在人类肺、肝和肾的成纤维细胞中，MEOX1也高表白，而且其表白由转化成长因子β诱导，由JQ1克制。

总之，本篇文章提醒了BET克制剂是成纤维细胞激活的可逆转录开关，并提醒了曩昔未描写的DNA元素，其可及性与心脏功效动静相关。此中最沉闷的元件是调理转录因子MEOX1的加强子，该因子在活化的成纤维细胞中特同性表白，是转化成长因子β诱导的成纤维细胞活化所必须的。选择性CRISPR克制加强子中最具活气的繁多顺式元件阻断了TGFβ诱导的Meox1激活。组织成纤维细胞中MEOX1的BET依赖性调理的可塑性和特同性为医治纤维化疾病提供了曩昔未知的反式温柔式靶点。(100yiyao.com）