Nature：基因MEOX1节制心脏中的成纤维细胞激活，阻止它无望预防心脏纤维化

2021年7月13日讯/BIOON/---安康的心脏是一种柔韧的、不时运动的器官。但在因毁伤、血汗管疾病或苍老惹起的应激下，心脏会在一种称为纤维化的进程中变厚和变硬，这波及到漫溢的疤痕状组织造成。恒久以来，减缓或阻止纤维化以医治和预防心力弱竭始终是心脏病专家的目的。

如今，在一项新的研讨中，来自美国格拉德斯通研讨所的研讨职员发现心脏纤维化的一个主控开关。他们发现，留神脏处于应激时，成纤维细胞中的基因MEOX1被开启，从而刺激纤维化。这一发现标明，阻断这一基因能够可能避免心脏和跟着光阴的推移也会由于软化而功效衰竭的其他器官中的纤维化。相关研讨成果近期颁发在Nature期刊上，论文题目为“A transcriptional switch governs fibroblast activation in heart disease”。

论文独特通信作者、格拉德斯通研讨所的Deepak Srivastava博士说，“有了这些发现，咱们能够有一种全新的办法来阻止心脏衰竭的迟缓但稳定的停顿，全天下有2400万人遭到心脏衰竭的影响。今朝，咱们还没有任何无效避免纤维化的药物。”

成纤维细胞是正常器官修复和完全性的症结；它们是结缔组织中最丰厚的细胞，凑集在身材毁伤或患病的部位。在许多环境下，它们的存在是无益的。它们帮忙启动免疫反馈，调理炎症，偏重建组织。但在慢性疾病中，激活的成纤维细胞可以不时地发生疤痕组织，障碍正常的器官功效。

迷信家们已晓得，在患有心脏病的小鼠中，阻断一类称为BET卵白的卵白可以减缓纤维化并改善心脏功效，不外不分明心脏中哪种细胞类型遭到影响。他们还晓得，BET卵白在身材的许多紧张功效中都是必须的，包含正常的免疫功效。

Srivastava说，“用BET克制剂医治心力弱竭患者是一种猛烈的办法，由于咱们能够会避免纤维化，但在这个进程中，咱们也能够会毁坏整个身材的许多其他症结细胞功效。咱们的愿望是，要是咱们可能相识BET在心脏中发扬作用的准确机制，咱们就能够靶向一个更窄的靶标，同时具备更少的反作用。”

Srivastava及其团队研讨了产生心力弱竭的小鼠，并在一个月内天天用BET克制剂医治。他们使用单细胞RNA测序和单细胞表观组学---它可以提醒细胞中哪些基因在任何特准时间都可被拜访并被开启---来比拟医治前后小鼠的心脏细胞，并将这些成果与心脏功效相联系关系。

这些技术使得这些作者可能同时候析数以千计的细胞，并依据其特定的细胞类型将它们区离开来。通过与格拉德斯通研讨所的Katie Pollard博士试验室合作无懈，他们开辟出新的盘算办法，从他们的阐发发生的年夜量数据中培训。

尽管这些作者没有发现心肌细胞有显明的变动，但他们察看到这种医治在心脏成纤维细胞中诱发了惊人的变动。心脏成纤维细胞占人类心脏细胞的一半以上。特殊是，他们发现，基因MEOX1在心力弱竭的小鼠中高度沉闷，当这些小鼠承受BET克制剂医治时，其程度急剧降低。此外，MEOX1的程度与成纤维细胞的激活相关；当该基因被开启时，这些成纤维细胞更善于制作疤痕组织。现实上，MEOX1仿佛是成纤维细胞激活的一个“主调控因子”，节制着数以千计个其他有助于纤维化的基因。

间歇裸露于BET溴域克制时代，心力弱竭中非心肌细胞的单细胞转录景观，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03674-1。

这些研讨成果指出了DNA中受BET节制的准确部门，这部门担任在疾病状态下开启MEOX1。这些作者应用CRISPR基因组编纂技术发现，剔除DNA的这一小部门可以避免MEOX1被激活，即便是在应激下也是如斯。

这些作者持续发现，阻断MEOX1开启具备与BET克制剂雷同的后果---它阻断了成纤维细胞的激活。他们还研讨了其他通常会因疾病而产生纤维化的器官，并发现细胞应激招致人类肺部、肝脏和肾脏成纤维细胞中的MEOX1程度更高。

Srivastava说，“纤维化的范畴远不止心脏；它会影响许多其他器官。咱们愿望这一发现为减缓或阻止多种环境下的纤维化提供了路径。”

还必要展开更多的研讨来显示阻断MEOX1是否对人类有医治代价。Srivastava和他的共事们如今正在进行更多的研讨，以更好地相识MEOX1在心脏病和心力弱竭中的恒久作用。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Michael Alexanian et al. . Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03674-1.