Br J Pharmacol：Ampk激活可改善瘦削患者的肾血管功效阻碍、氧化应激和炎症

因为久坐不动的生存方式和过多的热量摄入，瘦削曾经成为环球范畴内日益广泛的公共卫生成绩。瘦削和代谢综合征与并发症的危险添加相关，包含肾病和慢性肾病(CKD)。然而，瘦削的非人也能够倒退为慢性肾脏病，风行病学数据显示瘦削是慢性肾脏病的风险因素，与糖尿病、和其他归并症有关。瘦削相关的肾脏毁伤与构造异常无关，如肾小球瘦小、肾小管毁伤和肾小管间质纤维化，招致进行性肾功效侵害和微量白卵白尿、卵白尿、肾小球高滤过、内皮细胞和足细胞功效阻碍以及肾脏血流能源学异常。肾脏疾病与瘦削之间的潜在致病机制包含肾脏脂质积聚和脂肪毒性、匆匆炎症改动、脂肪因子排泄异常、内皮功效阻碍、和氧化应激。

腺苷一磷酸(AMP)激活的卵白激酶(AMPK)是一种症结的细胞能量感触器，它在能量缺乏状态下相应ATP耗竭(添加的AMP/ATP比率)而被激活，并刺激分化代谢路径以复原能量均衡。AMPK在高能量耗费器官肾中年夜量表白，其激活在葡萄糖和脂肪酸(FA)代谢、离子转运和足细胞功效的调理中发扬紧张作用。此外，肾脏中血管ampk的激活比来被咱们的小组确以为一个新的心理靶点，它通过内皮依赖和自力的机制诱导弱小的肾血管扩张，并在心理前提下下调活性氧(Ros)的发生。是以，通过激活AMPK来调理肾血流和扩张血管，能够匆匆进细胞养分物资的摄取，从而复原依赖于肾脏代谢状态的能量程度。

据报道，在代谢应激前提下，如瘦削和糖尿病，以及血管疾病和慢性肾脏疾病慢性肾脏病中，AMPK的失调也被报道过。在中枢程度上，下丘脑AMPK整合了外周旌旗灯号来调理摄食行动和生热，AMPK活性的加强会添加摄食而下降生热，从而好转瘦削患者的代谢状态。相反，瘦削惹起的养分多余和代谢应激与AMPK活性下降和包含肾脏在内的外周器官脂质代谢失调无关。AMPK磷酸化乙酰辅酶A羧化酶，添加脂肪酸的β氧化，削减脂质合成。AMPK和p-ACC活性下降招致糖尿病肾脏线粒体脂质氧化毁伤。在瘦削的高脂饮食模子中，AMPK失调也与肾小球病变、纤维化路径加强(转化成长因子-β1和系膜基质扩张)和脂毒性招致的近端小管毁伤无关。此外，氧化应激和炎症与瘦削肾脏中AMPK的失调无关，由于AMPK的激活无利于削减肾组织中炎症标记物和活性氧的发生。

AMPK激活改善瘦削患者肾血管功效阻碍、氧化应激和炎症反馈

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AMPK血管活性受损参加了瘦削相关内皮功效阻碍的倒退，这是血管并发症的标记。是以，通罕用于医治糖尿病的药物，如二甲双胍，已被证实通过激活血管AMPK而发扬血汗管维护作用，从而添加内皮NO的发生。本研讨的假如是，血管AMPK失调与肾内皮细胞功效阻碍无关，是以能够影响肾功效，并招致瘦削相关的肾毁伤。是以，激活肾血管AMPK能够是医治相关肾病的潜在靶点。

综上所述，作者的研讨成果初次为瘦削模子肾脏中波及AMPK-血管舒张功效受损的内皮功效阻碍和与炎症、血管氧化应激和皮质氧化还原均衡异常相关的内皮PI3K/Akt/eNOS通路提供了证据。提示血管异常和AMPK活性受损能够与肾小球病变、间质纤维化和肾小管毁伤一路招致瘦削患者卵白尿和肾功效阻碍。使用A769662激活能量传感器AMPK可以改善代谢状态，削减食品摄入，但显著改善血管功效阻碍、氧化应激和炎症，并复原瘦削肾脏的皮质氧化还原均衡。这些发现支持用于医治代谢错乱的激活AMPK的药物可以显著改善肾血管功效，是以是预防瘦削相关肾毁伤的有代价的医治对象。（ 100yiyao.com）

参考文献