Science Translational Medicine：下调A20匆匆进肺腺癌免疫逃逸

癌细胞表白免疫调理因子，重塑微情况(TME)，匆匆进肿瘤免疫逃逸，这是癌症停顿的标记。是以，冲破诱导的免疫耐受的TME靶向医治今朝正在进行中。用来逆转T细胞功效阻碍的免疫查看点克制剂的开辟是一个严重停顿，特殊是在预后较差的恶性中。关于肺癌患者，肺癌是癌症相关灭亡的次要起因，免疫查看点阻断(Icb)的同意从基本上改动了医治方案。然而，只有年夜约20%的非分层非小细胞肺癌(NSCLC)患者对针对法式性细胞灭亡卵白1(PD-1)/法式性灭亡配体1(PD-L1)的繁多疗法有反馈，预测个体患者的反馈仍旧具备挑战性。必要更好地相识改动TME的因素，以防止使无反馈者裸露于低廉的ICB医治方案的不用要毒性。

许多因素能够影响对icb的反馈，包含渐变负荷、肿瘤新抗原的存在、或间质细胞中pd-l1的表白以及肿瘤浸润性免疫细胞的比例。启动和推进退化的基因渐变可以分歧的方式调理TME的组成。这影响了ICB医治的成败。例如，携带表皮成长因子受体(EGFR)渐变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的非小细胞肺癌患者以免疫医治失败而污名昭著。致炎、致癌的柯尔斯滕年夜鼠赘瘤病毒癌基因同源物(K-RAS)与其他癌基因或肿瘤克制因子协同作用，使细胞回避免疫监督。此外，Myc的独特激活招致细胞毒性T细胞和自然杀伤(NK)细胞被扫除在TME之外，并添加了巨噬细胞的浸润。丝氨酸/苏氨酸卵白激酶(LKB1)是K-RAS驱动的肺腺癌(LUAD)中一种罕见的灭活克制因子，其丧失招致烦扰素(IFN)调控基因的表白削减，如T细胞趋化剂和PD-L1，这些基因与ICB耐药性相关。另一方面，一些渐变可作为新抗原，触发瘤内T细胞反馈。

A20，也被称为坏死因子α诱导卵白3(TNFAIP3)，是一种无效的抗炎酶，是炎症动静均衡的紧张守门人。生化上，A20具备泛素编纂活性，其N端卵巢构造域匆匆进卵白去泛素化，C真个锌手印体具备E3连贯酶活性。这些个性使得A20可能去除症结的核因子 B(NF-κB)旌旗灯号身分中稳定的K63连贯的多泛素链，进而匆匆进K48连贯的泛素化，而K48连贯泛素化的靶向是这些卵白的卵白酶体降解。此外，A20与NF-κB必须调理物(NEMO)和受体互相作用的丝氨酸/苏氨酸激酶1(RIP1)通过非酶方式与多泛素链互相联合，从而克制NF-κB(IκB)激酶亚单元的磷酸化，这是规范的NF-κB激活所必须的。A20还针对烦扰素旌旗灯号，转化成长因子β诱导的smad卵白的激活，并克制凋亡和自噬，至多在某些类型的细胞中是如许。

经批示抗体处置的KP和KPA小鼠在10周内的H E染色肺切片

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突出A20的心理作用，A20/TNFAIP3基因的各类多态性招致功效基因产品的表白削减，与炎症和性疾病无关。对于癌症，A20的作用仍旧存在争议，由于A20能够致癌或克制，这取决于起源的组织。在这项任务中，作者发现了非小细胞肺癌中A20的一个功效。作者的数据标明，固有的A20下调或缺失通过匆匆进免疫逃逸来匆匆进LUAD的成长，这种方式依赖于坦克联合激酶1(TBK1)旌旗灯号转导和转录激活因子1(STAT1)-PD-L1。是以，A20是一个无效的免疫查看点，其内源性表白能够影响LUAD抗PD-L1医治的成果。（ 100yiyao.com）

参考文献