Nature：C型尼曼

2021年7月22日讯/100医药网BIOON/---C型尼曼-匹克病（Niemann-Pick disease type C）是一种常见的神经退行性疾病。这种疾病在一个多世纪前就被发现，但仍旧缺乏无效的医治。C型尼曼-皮克病在全天下的发病率年夜约为15万分之一，恒久以来始终被以为是一种胆固醇代谢和散布的疾病。

在一项新的研讨中，来自美国德克萨斯年夜学东北医学中间的研讨职员发现了一种与C型尼曼-匹克病无关的免疫卵白。这一发现是在小鼠模子中发现的，能够为C型尼曼-匹克病提供一个弱小的新医治靶标。相关研讨成果于2021年7月21日在线颁发在Nature期刊上，论文题目为“Tonic prime-boost of STING signalling mediates Niemann–Pick disease type C”。

论文通信作者、德克萨斯年夜学东北医学中间免疫学与微生物学副传授Nan Yan博士说，“C型尼曼-匹克病从未被以为是一种免疫性疾病。这些发现使它有了一个全新的视角。”

当Npc1基因产生渐变时，胆固醇不会被送到细胞中必要的处所，招致活动和智力才能逐步降低，这是尼曼-皮克病的特色。Yan试验室并不研讨胆固醇代谢，是在研讨一种称为STING的免疫卵白时偶尔取得这一发现。

STING是人体进攻病毒的一个症结部门，通常依靠另一种称为环状GMP-AMP合酶（cGAS）的卵白质来感知DNA并开启免疫基因以击退病毒入侵者。cGAS是在德克萨斯年夜学东北医学中间发现的。

STING返回分歧的细胞器执行各类工作，末了进入充任细胞渣滓处置中间的溶酶体。Yan解释说，STING的肃清关于恰当的免疫反馈至关紧张；他的试验室和其他试验室的研讨已标明，当STING没有被恰当地肃清时，它持续向免疫细胞收回旌旗灯号，招致各类本身免疫疾病。

为了确定当STING在细胞中挪动时，哪些卵白质与它互相作用，Yan和他的共事们使用了一种叫做附近标志（proximity labeling）的技术，它使感趣味的卵白质四周的其他卵白质发光。在阐发了他们的数据之后，Yan的团队诧异地发现，STING与一种位于溶酶体外表并由Npc1基因发生的卵白质互相作用。

鉴于STING从未发现与C型尼曼-皮克病无关，Yan和他的团队查询拜访了它是否能够在此中发扬了作用。这些作者在剔除Npc1基因的小鼠中也移除了STING基因。剔除Npc1通常会招致活动功效的渐进性成绩，但同时剔除Npc1和STING基因的小鼠仍旧安康。

应用具备时空分辩率的附近标志和定量卵白质组学挑选STING转运辅助因子。图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03762-2。

进一步的研讨标明，Npc1发生的卵白具备STING的联合位点，许可其进入溶酶体进行处置。当由Npc1发生的卵白质缺失机，STING仍旧存在于细胞中，从而招致C型尼曼-皮克病扩散。当Yan和他的共事阐发来自人类C型尼曼-皮克病患者的细胞时，他们发现一些免疫刺激基因适度沉闷，这与STING肃清存在缺点的预期一样。

此外，Yan发当初C型尼曼-皮克病中，STING旌旗灯号的激活与cGAS有关。这扩展了STING生物学的范畴，标明它的功效并不局限于它在宿主进攻感化方面的传统作用。Yan说，他的试验室和其别人正在研讨使用克制STING的试验性药物来医治各类本身免疫性疾病。这些化合物也能够对C型尼曼-皮克病有用。

Yan说，“要是咱们能证实这些化合物在咱们的植物模子中是无效的，那么咱们能够可能为C型尼曼-皮克病患者提供一种无效的疗法。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Ting-Ting Chu et al. . Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03762-2.