CD47 下一个PD

起源：新浪医药消息 2021-08-10 08:31

近日，迈威生物靶向CD47和PD-L1的双抗6MW3211获批临床，行将展开针对早期恶性肿瘤的。6MW3211可同时阻断PD-L1/PD-1和CD47/SIRPα两条免疫克制旌旗灯号通路，完成T细胞和巨噬细胞结合抗作用。

近年来，CD47单抗已成为最煊赫一时的靶点之一。2020年3月，吉利德迷信斥资49亿美元收买专一于CD47抗体研发的Forty Seven公司，收买金额为Forty Seven公司市值的两倍；无独占偶，天境生物以19.4亿美元的低价将公司CD47单抗TJC4 License out艾伯维。MNC的退出彻底扑灭了这一畛域，信达生物、宜明昂科、尚健生物等接踵入局。

CD47靶点——“别吃我”

CD47是一种普遍表白的跨膜糖卵白，可与巨噬细胞外表旌旗灯号调理卵白α（SIRPα）的N末尾联合，并收回“别吃我”（Don’t eat me）旌旗灯号，克制巨噬细胞的吞噬作用。当细胞老化或病变时，细胞外表的CD47逐步丢失，苍老或病变的细胞由此被巨噬细胞吞噬。但狡诈的肿瘤细胞也盯上了这一条“保命”通路，通过高表白CD47，肿瘤细胞向巨噬细胞收回“别吃我”旌旗灯号，克制巨噬细胞的吞噬作用，进而完成免疫逃逸。因为CD47在许多肿瘤细胞外表均高表白，应用单克隆抗体、交融卵白或双特同性抗体来阻断CD47-SIRPα间的旌旗灯号通路，复原巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用是免疫医治的紧张倒退偏向之一。

虽然CD47和SIRPα通路抗癌的事理非常复杂，但因为CD47异样表白于正常细胞外表（尤其是红细胞），是以，CD47抗体的中靶毒性（On target，Off tumor）一直是一个隐患。复杂来说，因为红细胞外表也高表白CD47，一旦CD47抗体与红细胞外表的CD47联合，一方面可惹起红细胞凝聚，进而招致红细胞裂解；另一方面抗体激活巨噬细胞吞噬红细胞，形成或血小板削减等成绩。2017年，因为患者呈现红细胞凝聚而灭亡的成绩，Tioma公司终止了CD47单抗Ti-061的临床研讨。无独占偶，2018年，Celgene的CC-90002也因遭逢重大不良变乱而中断了药物的临床研讨。

CD47药物的优化

针对CD47引发的重大血液毒性成绩，相关企业开端摸索改良之路。改良办法包含改进给药方式（低剂量诱导）、下降药物与红细胞的联合才能、联合共同抗原表位等。

（1）改进给药方式：Forty Seven公司的Magrolimab是CD47的代表药物，其躲避血液学毒性的办法为低剂量诱导。低剂量诱导的焦点在于先使用1mg/kg的诱导剂量肃清苍老的红细胞，并刺激网积红细胞成熟分解发生新的红细胞，之后再使用30mg/kg的维持剂量时，红细胞不再易被杀伤，由此下降血液毒性。此外，Magrolimab的Fc片断采取的是IgG4，取代可引发强烈ADCC和CDC的IgG1。

Magrolimab单用疗效并不乐观，但联用后果杰出。在2020年ASCO上，吉利德颁布了Magrolimab结合阿扎胞苷（AZA）在急性髓性（AML）患者的Ⅰb期临床实验数据。在34例可评价患者中，ORR达65%（22/34），CR达44%（15/34），SD达32%（11/34）。与阿扎胞苷单药方案相比，联用方案的缓解光阴更快，且经流式细胞仪检测，37%的CR患者MRD为阴性。而针对骨髓增生异常综合征（MDS），Ⅰb期成果显示Magrolimab结合阿扎胞苷（AZA）的ORR达91%，CR达42%，跟着光阴的推移，联用组患者反馈逐渐增强，6个月CR提升至56%。

（2）下降药物与红细胞的联合才能。Trillium Therapeutics是一家专一于免疫疗法的公司。TTI-621和TTI-622是公司自立研发的两款SIRPαFc交融卵白，可阻断CD47与SIRPα通路。研讨标明，与CD47单抗相比，SIRPαFc对红细胞的亲和才能较低，这是因为SIRPαFc分子与CD47的联合遭到其在细胞膜的构像影响，而CD47抗体不受CD47在细胞膜的构像影响，是以SIRPαFc不易与红细胞的CD47联合，血液毒性较小。

TTI-621是一款IgG1 Fc，TTI-622是一款IgG4 Fc。两者的次要分歧点在于，IgG1 Fc可向巨噬细胞通报较强的“吃我”旌旗灯号，而IgG4 Fc则通报适中的旌旗灯号。因为TTI-621对巨噬细胞的激活后果更强，实际上可发生更强的医治后果，但在年终颁布的数据中，TTI-621的缓解率不迭TTI-622，且剂量仅爬坡至2mg/kg，而后者剂量已爬至18mg/kg，预计将来Trillium将重点规划TTI-662，如摸索与PD-1等药物的联用方案。

（3）联合共同抗原表位。TJC4（Lemzoparlimab）是天境生物研发的一款靶向CD47全人源IgG4单抗。为躲避血液毒性成绩，公司通过共同的抗原联合表位，保留匆匆进巨噬细胞活性和抗药效的同时，下降药物与红细胞的联合，削减抗体打针后带来的血虚等反作用。