剑指30亿美元空间!Bcl

起源：新浪医药消息 2021-08-10 08:27

B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）在中发扬侧重要作用，是招致血液的因素之一。今朝，针对Bcl-2靶点的研发，艾伯维的Venetoclax已于2016年上市，国际亚盛医药、百济神州、复星医药等亦规划了这一靶点。本文通过火析Bcl-2规划，摸索这一靶点将来的倒退偏向。

Bcl-2家族

Bcl-2卵白家族在内源性细胞凋亡通路上发扬症结作用，Bcl-2家族卵白有20多种，依据功效可分为抗凋亡卵白和匆匆凋亡卵白，这些卵白都领有1~4个Bcl-2同源构造域。

抗凋亡卵白（如Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL、Bcl-W等）次要位于线粒体外膜，担任调控凋亡级联反馈中的紧张旌旗灯号分子细胞色素C（Cytc）以及SMAC的开释。开释的细胞色素C可能匆匆进细胞凋亡，SMAC可能通过克制IAP来匆匆进细胞凋亡。当Bcl-2中抗凋亡基因过表白会阻止细胞色素C及SMAC开释，从而克制细胞凋亡。

匆匆凋亡卵白又分为BH3-only卵白和多构造域卵白，此中Bim、Bad、Bid、Puma等属于BH3-only卵白，而Bax和Bak属于多构造域匆匆凋亡卵白。当匆匆凋亡卵白承受灭亡旌旗灯号刺激后，激活凋亡通路，引发细胞凋亡。

研讨标明，恶性肿瘤细胞通常表示为细胞凋亡失调，此中Bcl-2与细胞凋亡卵白联合阻断细胞凋亡通路完成细胞凋亡逃逸。在实体瘤中，超过90%的小细胞肺癌患者均表示出Bcl-2/Bcl-xL表白。在血液中，Bcl-2与和淋巴瘤的停顿亦非亲非故。通过利用抗凋亡卵白克制剂，可以调控匆匆凋亡卵白与抗凋亡卵白之间的均衡，复原细胞内的正常凋亡功效。

Venetoclax——独一上市的Bcl-2克制剂

艾伯维深耕于Bcl-2克制剂畛域，先后折戟于ABT-737、ABT-263后，终极播种ABT-199这一潜在重磅炸弹。

上世纪末，艾伯维的迷信家应用“SAR by NMR”的办法发现两个亲和力较弱的，这两个分子于Bcl-xL卵白联合位点均位于BH3联合区，但联合口袋分歧。基于此，迷信家利用FBDD（Fragment-based drug design）设计连贯基团并构建了新的母体构造。颠末后续在特定地位的极性基团代替，终极获得了ABT-737。ABT-737与Bcl-2和Bcl-xL的亲和力都很强，但因为其口服排汇很差，临床疗效并不乐观，是以，迷信家开端研发第二代药物。

图：ABT-737

ABT-263属于第二代药物，对Bcl-2和Bcl-xL的亲和力很高。临床前研讨发现，ABT-263独自给药及与其他药联用均对实体瘤和血液瘤的细胞系领有较好的成长克制作用。然则，中察看到ABT-263会惹起重大的血小板削减症，起因能够是与该药克制Bcl-xL无关。鉴于此，迷信家将眼光投向了对Bcl-2卵白亲和力高，对Bcl-xL作用弱的小分子克制剂上。

Venetoclax（ABT-199，维奈托克）是今朝环球独一获批上市的Bcl-2选择性克制剂。Venetoclax通过引入吲哚基团和氮杂吲哚基团，对Bcl-2具备亚纳摩尔的亲和力，对Bcl-xL和Bcl-W的亲和力较弱，与Mcl-1的亲和力很差，相较ABT-263可年夜年夜削减对血小板的毁伤并诱导Bax/Bak依赖性细胞凋亡。今朝，Venetoclax已先后获同意用于17号染色体短臂缺失的慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小细胞淋巴瘤（SLL）及结合阿扎胞苷、地西他滨或阿糖胞苷医治成人急性髓性白血病（AML）。2020年，Venetoclax环球贩卖额达13.37亿美元，有阐发师以为Venetoclax的峰值贩卖额将到达30亿美元。

2020年12月，Venetoclax在国际获批上市，顺应症为与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷(LDAC)联用，医治75岁或以上新确诊或因并发症无奈承受强力诱导化疗的急性髓系白血病(AML)患者。实验成果显示，与阿扎胞苷+抚慰剂相比，Venetoclax+阿扎胞苷的完整缓解率（CR）达37%，CR+CRh（完整缓解随同部门血液学复原）达65%，而抚慰剂组的CR仅为18%，CR+CRh仅为23%；医治组OS为14.7m，抚慰剂组仅为9.6个月。

凭仗作用机制的分歧，Bcl-2克制剂具备与多种药物结合医治的潜在劣势，以加强抗活性。无论患者是否存在17p缺失或TP53渐变以及其他不良预后的染色体异常，Bcl-2与CD20的联用方案均展现出优越的医治前景，2018年，艾伯维发布同意了Venetoclax与利妥昔单抗结合医治慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤患者（SLL）的二线用药。临床成果显示，Venetoclax结合Rituxan在24个月PFS到达94.9%，CR达26.8%。

2020年3月，欧盟委员会同意Venetoclax与Gazyvaro（Obinutuzumab，CD20 mAb）一线医治慢性淋巴细胞成年患者白血病（CLL）。这项同意基于症结性Ⅲ期CLL14研讨，成果显示，Venetoclax与Gazyvaro一线医治CLL的ORR达85%，CR达50%，骨髓MRD阴性率达57%，外周血MRD阴性率达76%。总体而言，与SOC相比，结合疗法可显着下降疾病停顿和灭亡危险。从这些实验中，不难发现，Bcl-2与CD20单抗的联用方案将是Bcl-2克制剂将来的紧张倒退偏向。