Advanced Science：发现肝脏微情况重编程肿瘤细胞匆匆进结直肠癌肝转移

起源：生物物理所 2021-08-18 07:39

结直肠癌是第三年夜癌症灭亡起因，也是第四年夜最罕见的癌症。结直肠癌极易产生肝转移，肠癌转移的患者5年存活率小于10%，是以，肝转移是结直肠癌致死的次要起因。然而，肝转移肿瘤对年夜多半化疗药物发生抗性，今朝临床上仍旧缺乏靶向结肠癌肝转移的靶点和药物。中国迷信院生物物理研讨所卜鹏程课题组和杜克年夜学Xiling Shen课题组在Advanced Science杂志单干发

结直肠癌是第三年夜癌症灭亡起因，也是第四年夜最罕见的癌症。结直肠癌极易产生肝转移，肠癌转移的患者5年存活率小于10%，是以，肝转移是结直肠癌致死的次要起因。然而，肝转移对年夜多半化疗药物发生抗性，今朝临床上仍旧缺乏靶向结肠癌肝转移的靶点和药物。

中国迷信院生物物理研讨所卜鹏程课题组和杜克年夜学Xiling Shen课题组在Advanced Science杂志单干颁发文章，报道了HGF-PU.1-DPP4轴匆匆进结直肠癌肝转移的分子机制，并别离探讨了靶向HGF、PU.1及DPP4克制结直肠癌肝转移的医治战略。

研讨职员应用罕用的结直肠癌细胞系HT29及三种结直肠癌的PDX（Patient-Derived Xenograft）细胞通过盲肠原位荷瘤小鼠模子，得到原位肠癌和肝转移肠癌。随后，对原位和肝转移肠癌细胞进行了RNA-seq、ATAC-seq和ChIP-seq的多组学整合阐发。成果发现，与原位癌相比，肝转移肠癌中一系列的基因产生了表白变动，此中DPP4显明上调表白且其H3K27ac，H3K4me1，H3K4me3和H3K9ac程度显明升高。研讨职员在肿瘤细胞中敲除DPP4并进行小鼠原位荷瘤试验，发现敲除DPP4可能显明克制肠癌的转移并缩短荷瘤小鼠的生活期。然后，研讨职员进一步应用CRISPR/dCas9KRAB和CRSPR/dCas9HDAC体系改动DPP4的表观遗传修饰状态，确认DPP4的表观修饰调控告终直肠癌的肝转移。进一步的机制研讨标明，肝脏微情况中的HGF可能匆匆进肿瘤细胞中PU.1的磷酸化进而重塑DPP4加强子和启动子区域的表观修饰，上调DPP4的表白，克制了杀伤性的中性粒细胞的浸润，终极匆匆进结直肠癌的肝转移瘤的造成。

在此根底上，研讨职员还应用年夜量临床样本验证了HGF、PU.1及DPP4与结直肠癌肝转移及患者预后差的相关性；并进一步摸索了别离以HGF及DPP4为靶点克制结直肠癌肝转移的医治战略，成果标明靶向HGF和DPP4的克制剂可能显着地克制肠癌的转移，缩短荷瘤小鼠的生活期。是以，研讨为结直肠癌肝转移的医治提供了新的潜在靶点，无望作为现有化疗伎俩的弥补。(100yiyao.com）

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