Angew. Chem. Int. Ed.：完成初次三尖杉二萜Mannolide C的纰谬称全合成

起源：深研院化生学院 2021-08-18 18:33

三尖杉二萜是一类分子构造丰厚多样的人造产品，此中多个分子具备紧张的心理活性，例如，海南粗榧内酯 harringtonolide (5)具备优异的抗KB肿瘤活性（IC50 = 43nm）。对于该分子，翟宏斌课题组数年前实现了其初次纰谬称全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2016，55，11638）。Mannolides

三尖杉二萜是一类分子构造丰厚多样的人造产品，此中多个分子具备紧张的心理活性，例如，海南粗榧内酯 harringtonolide (5)具备优异的抗KB活性（IC50 = 43nm）。对于该分子，翟宏斌课题组数年前实现了其初次纰谬称全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2016，55，11638）。Mannolides A？C 是中国迷信院上海药物研讨所岳建平易近院士课题组从成长在西双版纳的粗榧类动物枝干和叶子中初次拆散、发现的 cephalotane-type C20三尖杉二萜人造产品，被以为是harringtonolide型降二萜和cephanolide型降二萜的生源前体。Mannolide C具备简单六环构造，详细包含一个高张力全碳[7/6/6/5]四环骨架、一个六元内酯和一个五元内酯；构造中共含有9个手性中间，此中8个为间断的手性中间，2 个为全碳季碳手性中间（图1）。

近日，北京年夜学深圳研讨生院翟宏斌课题组完成了三尖杉二萜人造产品 (+)-mannolide C的初次纰谬称全合成。合成任务中运用双 RCM反馈完成了焦点四环骨架的高效修建，其它症结步包含酶催化能源学拆分、镍催化平面选择性Michael加成和三价锰催化的烯丙位氧化等（图1）。

起首以易得的 meso-酸酐7为质料，通过亲核加成和原位脱水反馈获得rac-烯醇内酯11。化合物 11依次颠末内酯半还原、原位分子内aldol缩合反馈、羟基甲磺酰化和打消反馈天生 rac-烯酮8。随后颠末还原、Lipozyme TL IM酶催化的能源学拆分和氧化反馈发生构型正确的烯酮(-)-8，后者颠末Michael加成、Wittig反馈和水解获得醛14。化合物14再进行一锅法缩醛和环氧维护、双键臭氧化、Wittig烯化、Zn介导的环氧还原和缩醛脱维护、乙烯基格氏试剂亲核加成和氧化天生双 RCM反馈的前体化合物9（图2）。

作者挑选、优化了双 RCM这一症结转化的反馈前提，获得了预期的焦点四环 10（图3）。调整C1位的平面构型后通过镍催化的 Michael加成反馈平面选择性地发生化合物 20。还原羰基和原位产生内酯化反馈天生五环产品21。锰催化的烯丙位氧化和羰基α位甲基化反馈获得烯酮23。还原烯酮23发生化合物24。末了，进行双键双羟化、原位酸性前提关五元内酯和Burgess试剂脱水实现了(+)-mannolide C的纰谬称全合成单干（图4）。

综上，翟宏斌课题组从meso-酸酐7动身，基于双RCM环化战略，完成了 (+)-mannolide C的初次高效纰谬称全合成，总线性步调为22步。该合成战略无望利用于cephalotane-type C20三尖杉二萜家族其它分子的全合成中。相关任务比来颁发于Angew. Chem. Int. Ed.。

以上任务次要由翟宏斌课题组的博士研讨生敖巧巧和张水师博士（独特第一作者）依托北京年夜学深圳研讨生院省部共建化学国度重点试验室实现。(100yiyao.com）

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