Nat Commun：提醒GOT1克制匆匆进胰腺癌细胞铁灭亡机制

起源：本站原创 2021-08-19 10:21

2021年8月19日讯/100医药网BIOON/---胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDA）细胞表示出普遍的代谢重编程以支持生活和成长。之前的研讨已标明，PDA应用苹果酸-天冬氨酸穿越（malate-aspartate shuttle）发生还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），即生物合成和氧化还原均衡的主

2021年8月19日讯/BIOON/---胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDA）细胞表示出普遍的代谢重编程以支持生活和成长。之前的研讨已标明，PDA应用苹果酸-天冬氨酸穿越（malate-aspartate shuttle）发生还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），即生物合成和氧化还原均衡的次要泉币。这种非经典路径的活性是由渐变的KRAS通过节制细胞膜天门冬氨酸氨基转移酶（GOT1）的表白来协调的。因为GOT1在非恶性细胞中是无关紧要的，但在PDA中对氧化还原均衡和癌细胞增殖是必不行少的，是以GOT1及其相邻的代谢网络能够是有吸引力的医治靶标。

苹果酸-天冬氨酸穿越和GOT1的典型功效是NADH从细胞膜转移到线粒体以匆匆进氧化磷酸化。在PDA中，迷信家们已发现线粒体天冬氨酸氨基转氨酶（GOT2）是α-酮戊二酸（αKG）的次要无源性起源，并发生天冬氨酸。然后，天门冬氨酸被转移到细胞质中，由GOT1产生转氨反馈而发生草酰乙酸。草酰乙酸被细胞质的苹果酸脱氢酶1（MDH1）还原成苹果酸，然后被苹果酸酶1（ME1）氧化，天生NADPH，NADPH被用来支持PDA中的氧化还原均衡和癌细胞增殖。

是以，为了靶向苹果酸-天冬氨酸穿越并进一步相识其生物学作用，来自美国密歇根年夜学等研讨机构的研讨职员在一项新的研讨中侧重存眷GOT1。他们阐发了GOT1在一系列PDA细胞系和样本中的克制环境。他们发现，对GOT1敲降的敏理性在这一系列细胞系中是分歧的，在非转化的人类细胞系中是无关紧要的，并且GOT1的克制在模子中会障碍成长。在对GOT1有反馈的环境下，GOT1克制阻止了细胞周期的停顿，招致了细胞停滞。相关研讨成果于2021年8月11日颁发在Nature Communications期刊上，论文题目为“GOT1 inhibition promotes pancreatic cancer cell death by ferroptosis”。

这些作者随后试图确定GOT1敲降后的代谢依赖性，这能够被用来选择性地杀死PDA。对GOT1敲降细胞的靶向代谢克制剂文库的研讨发现，外源性胱氨酸、谷胱甘肽和脂质抗氧化机制对恒久GOT1克制后的生活才能至关紧张。GOT1敲降与胱氨酸输出或脂质抗氧化机制的克制剂相联合，可招致铁灭亡（ferroptosis）：一种氧化性、非凋亡性和铁依赖性的细胞灭亡模式。他们随后确定，GOT1敲降侵害了线粒体的氧化磷酸化，从而匆匆进了分化代谢状态。是以，这些GOT1敲降细胞添加了不稳定的铁池（iron pool），从而添加了它们对铁灭亡的敏理性。

PDA的细胞增殖和肿瘤成长必要GOT1。图片来自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-24859-2。

综上所述，从机制上讲，这些作者GOT1克制阻止了线粒体代谢，匆匆进了分化代谢的状态。这通过自噬加强了不稳定铁的可用性，从而触发了铁灭亡。这项研讨确定了GOT1、铁调理和铁灭亡之间的生化分割。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Daniel M. Kremer et al. . Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-24859-2.

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