Nature Communications：提醒二甲双胍调控PD

起源：分子细胞杰出中间 2021-08-26 12:33

Nature Communications在线颁发了中国迷信院分子细胞迷信杰出立异中间（生归天学与细胞生物学研讨所）研讨员欧阳波研讨组的研讨结果PD-L1 degradation is regulated by electrostatic membrane association of its cytoplasmic domain。研讨发现，酸性

Nature Communications在线颁发了中国迷信院分子细胞迷信杰出立异中间（生归天学与研讨所）研讨员欧阳波研讨组的研讨结果PD-L1 degradation is regulated by electrostatic membrane association of its cytoplasmic domain。研讨发现，酸性磷脂对PD-L1胞质域（PD-L1-CD）的上膜起侧重要调控作用，二甲双胍可以竞争性地使PD-L1-CD从膜上解离上去，并进一步影响PD-L1的稳定性。该研讨拓展了关于二甲双胍抗分子机制的懂得。

细胞法式化灭亡配体1（PD-L1）是在肿瘤细胞外表上高表白的配体分子，与T细胞外表细胞法式化灭亡受体-1（PD-1）特同性联合后，使T细胞功效遭到克制，影响T细胞的活化、增殖，从而使T细胞失去原有的抗杀伤作用。

近年来，以PD-1/PD-L1通路为靶点的免疫查看点克制剂研讨取得停顿。然而，近期研讨发现，PD-L1除了在肿瘤细胞的细胞膜上高表白，还年夜量存在于肿瘤细胞的轮回内体、高尔基体和微囊泡上。肿瘤细胞会开释富含PD-L1的外泌体，对细胞膜外表失活的PD-L1进行弥补和更新，招致PD-L1的抗体药物无奈无效地克制不时更新的PD-L1从而生效。最新的研讨发现，PD-L1-CD存在各类翻译后修饰，并在调控PD-L1稳定性和表白程度方面起着症结作用。以PD-L1-CD为靶点，可以从体内将PD-L1降解，彻底肃清细胞外表和外部的PD-L1，是更无效的阻断战略。是以，相识PD-L1的降解调控机制，将提供更多的特同性针对PD-L1的免疫疗法。

本研讨中，科研职员使用核磁共振和生化技术，发现PD-L1-CD在酸性磷脂存在的环境下，N端会与膜贴合。此中，近膜区的三个精氨酸（R260、R262和R265）通过静电作用与细胞膜上的酸性磷脂联合，这对PD-L1-CD与膜的互相作用较为症结。当PD-L1-CD包埋于细胞膜中时，会阻断翻译后修饰和上游降解通路，使细胞外表的PD-L1更稳定，添加PD-L1的表白。渐变R260、R262和R265三个精氨酸，会影响PD-L1-CD和细胞膜的互相作用，从而加强PD-L1的泛素化，减速其降解。核磁滴定和细胞试验进一步发现，II型药物二甲双胍可以竞争性毁坏PD-L1-CD和酸性磷脂的静电作用，从而到达下降PD-L1表白的后果。研讨显示，酸性磷脂是细胞膜的构成身分，参加调控PD-L1稳定性和降解。该研讨提出了新的二甲双胍调控细胞中PD-L1程度的机制，并为以PD-L1为靶点的相关免疫疗法提供了新思绪。(100yiyao.com）

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