多氯代甾体人造产品合成研讨中获停顿

起源：上海无机所 2021-08-26 12:25

含氯人造产品因其共同的生物活性遭到无机合成化学家的存眷，同时含氯甾体药物作为一类紧张的合成甾体在临床上普遍利用，是以倒退高效的合成战略完成含氯甾体分子的简练、精准合成具备紧张的研讨意义。Clionastatins A和B是意年夜利迷信家Fattorusso即是2004年在陆地洞居海绵Cliona nigricans中拆散出的一类多氯代甾体人造产品，

含氯人造产品因其共同的生物活性遭到无机合成化学家的存眷，同时含氯甾体药物作为一类紧张的合成甾体在临床上普遍利用，是以倒退高效的合成战略完成含氯甾体分子的简练、精准合成具备紧张的研讨意义。Clionastatins A和B是意年夜利迷信家Fattorusso即是2004年在陆地洞居海绵Cliona nigricans中拆散出的一类多氯代甾体人造产品，具备优越的抗细胞毒性（IC50 = 0.8-2.0 μg/mL）。它们是首例从自然界中拆散出的多卤代甾体人造产品，且分子中氯原子不以罕见的氯醇模式存在。因为拆散获得的人造产品量较少（每个人造产品仅拆散获得1 mg左右的样品），其化学构造仅通过核磁谱图确定；同时候离文献中未报道人造产品的单晶构造和核磁碳谱谱图，而仅是通过二维核磁谱图HSQC和HMBC实现了碳谱化学数据的指定，是以其报道的化学构造和碳谱数据的精确性必要进一步通过化学合成的伎俩鉴定。

中国迷信院上海无机化学研讨所人造产品无机合成化学院重点试验室桂敬汉课题组致力于活性甾体和萜类人造产品的高效合成研讨，以往研讨倒退了基于骨架可控性重组的仿生合成战略，完成了多个简单甾体人造产品的高效合成（J. Am. Chem. Soc. 2018， 140， 9413/2019， 141， 5021/2020， 142， 5007/2021， 143， 4886；Angew. Chem. Int. Ed. 2021， 60， 11222）。近日，该课题组报道了多氯代甾体人造产品clionastatins A和B的初次全合成与其构造的修正（J. Am. Chem. Soc. 2021，DOI：10.1021/jacs.1c07511）。基于人造产品构造的阐发，研讨指出这类人造产品合成的难点在于：依据Furst-Plattner规定，即环己烯的双卤代反馈倾向于给出双竖立键产品，是以clionastatins中处于准平伏键C1和C2双氯原子的平面选择性引入颇具挑战；分子中存在十分共同、高度不饱和的3，5，8，16-四烯-7，15-双酮构造，易于产生B环的芳构化反馈，是以，若何选择适宜的时机引入B环的不饱和构造同时防止其产生芳构化反馈较为紧张；人造产品报道构造的不确定性添加了合成的难度。

研讨从已知烯酮化合物动身，CBS还原和Ireland-Claisen重排反馈完成了手性酰基自在基前体的制备，并将发生的C1手性平面化学转移至C5位；酰基自在基共轭加成反馈和分子内Heck反馈修建了人造产品焦点的四环骨架构造，并将C5手性平面化学转移至C10位，获得了正确构型的C10季碳手性中间；亚磺酸内酯底物节制的烯烃双氯代反馈引入了挑战性的C1和C2准平伏键双氯原子，脱氢反馈打消C5手性中间，以16-17步反馈实现了clionastatins A 和B的初次全合成。合成样品的NOE谱图和clionastatin A的单晶构造均显示，人造产品的C/D环是顺式稠合的方式（即C14-H处于β构型），而不是文献报道的反式稠合的构造（即C14-H处于α构型），纠正了文献中差错报道的人造产品构造。整个合成进程中，科研职员使用了无痕平面化学通报（traceless stereochemical relay）的战略，即由CBS还原反馈、Ireland-Claisen重排反馈和分子内Heck反馈完成了C10位季碳手性中间的精准构建。该研讨展现了会聚式合成战略在简单人造产品合成中的高效性，并体现了人造产品合成今朝仍是简单分子构造鉴定或修正的紧张伎俩。(100yiyao.com）

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