Pharmacological Reviews：醛酮还原酶与肿瘤耐药性

起源：本站原创 2021-08-31 14:25

人醛酮还原酶(AKRs)催化NADPH依赖的羰基还原为醇进行共轭反馈。

人醛酮还原酶(AKRs)催化NADPH依赖的羰基还原为醇进行共轭反馈。它们与癌症化疗药物的耐药性无关，要么是由于它们间接参加化疗药物的推陈出新，要么帮忙打消化疗药物发生的细胞压力。此外，这种细胞应激激活核因子-红细胞2p45 -相关因子2 (NRF2)- kelch -like ech -相关卵白1通路。因为许多人类AKR基因被NRF2转录因子上调，这招致了一种前馈机制来加强耐药性。次要的化疗药物(蒽环类、丝裂霉素、顺铂、抗微管卵白药、长春花碱和环磷酰胺)通过这种机制发生耐药性。人类AKRs还催化雄激素和雌激素的合成和孕激素的打消，并参加激素依赖性恶性的产生。它们通过抗激素医治上调，这提供了癌症耐药性的第二种机制。NRF2体系克制剂或PAN-AKR1C克制剂无望降服癌症耐药性和/或协同现有药物的后果。

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醛酮还原酶(AKRs)是NAD(P)(H)依赖性氧化还原酶的超家族，次要存在于胞浆中，分子量约为37 kDa。在年夜多半环境下，它们催化羰基还原为醇。醛在各类底物上转化为伯醇，酮在各类底物上转化为仲醇。这种功效化将这些酶归类为1相酶。在官能化后，醇可以以葡萄糖醛酸或硫酸盐的模式联合以打消。

人类有15个AKR，尽管它们的羰基底物能够是分歧的，但这些卵白质有一些独特的特征。B链构成桶的横条，在桶的底部存在Y55、K84、D40和H117的催化四分体，AKR1D1除外，此中存在H120E代替以代替催化组氨酸。在桶的后部，有三个年夜的环路，有助于确定底物的特同性，此中分歧的氨基酸被招募到基于底物的联合口袋中。

akr在普遍的人类癌症中适度表白，如前列腺癌、、胶质瘤、神经母细胞瘤、非小肺癌和小细胞肺癌、结肠癌、小肠癌和急性髓细胞。已察看到AKR亚型的特同性表白，例如，非小细胞肺癌(AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3和AKR1B10)、结肠癌(AKR1B10)、乳腺癌和前列腺癌(AKR1C3)以及急性髓细胞白血病(AKR1C3)。AKR的年夜量过表白招致了它们可以作为生物标志物。

NRF2-Keap1对人AKR基因的调控

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AKR也是应激反馈基因，对亲电应激、氧化应激、浸透应激和类固醇激素作出反馈。它们由核因子-红系2P45相关因子2(NFE2L2)-Kelch样ECH相关卵白1(Keap1)(Keap1)路径诱导，并受类固醇激素受体通过类固醇反馈元件调理。AP-1转录因子是一种强直性反馈加强子，是一种强直性反馈加强子，它是由核因子-红系2P45相关因子2(NFE2L2)-Kelch样ECH相关卵白1(Keap1)路径诱导的。因为它们对化疗药物发生的亲电和氧化应激刺激有反馈，它们会被这些药物上调，这就招致了耐药性的发生。由于它们也在类固醇激素转化中起作用，以是它们与激素溶解疗法的化疗耐药无关。（ 100yiyao.com）

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