Cell Death and Disease: 细胞外囊泡包裹dsDNA通过激活STING通路减轻克罗恩病

起源：本站原创 2021-08-31 16:12

克罗恩病(CD)是一种肠道免疫功效阻碍性疾病。胞外囊泡(EVS)是一种被膜包裹的充斥功效分子(如核酸)的颗粒。

克罗恩病(CD)是一种肠道免疫功效阻碍性疾病。胞外囊泡(EVS)是一种被膜包裹的充斥功效分子(如核酸)的颗粒。近年来，EV通过完成肠道细胞间的细胞间通信参加了CD的产生倒退。然而，携带双链DNA(DsDNA)的EVS在CD中肠道炎症部位脱落的作用尚未被研讨。在这里，作者从小鼠结肠炎和CD患者的血浆或结肠灌洗液中拆散出EV。在小鼠结肠炎和运动性人类CD中，外体dsDNA(包含mtDNA和nDNA)程度显著升高，且与疾病运动性呈正相关。此外，CD还证明了STING通路的激活。活化人CD血浆中的EVS在体外可惹起巨噬细胞的刺激性激活。来自LPS毁伤的结肠上皮细胞的EV也被证实通过激活STING通路来添加巨噬细胞的炎症，但这种作用在去除外体dsDNA后消逝。这些发当初STING缺点的小鼠和巨噬细胞中获得了进一步证明。刺缺乏显明改善结肠炎。此外，还评估了EVS开释克制剂GW4869的潜在医治作用。利用GW4869通过克制STING激活，胜利地改善了小鼠结肠炎。综上所述，胞外体dsDNA可通过激活巨噬细胞内的STING通路匆匆进肠道炎症，并可作为CD潜在的机制和医治靶点。

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克罗恩病(CD)是一种慢性穿壁性复发性炎症性肠病，与结直肠癌的危险添加无关。因为对其发病机制的意识不完整，今朝CD仍是不治之症，通常随同患者终生，形成微小的经济负担。在过来的几十年里，有文献标明，免疫反馈的失衡，如巨噬细胞中的异常免疫旌旗灯号，与CD亲密相关。有证据标明，CD免疫微情况的毁坏次要表示为肠上皮细胞的毁坏，使肠上皮细胞成为毁伤相关分子形式(Damps)的紧张起源。巨噬细胞可以被湿气激活，并表示出一种匆匆炎亚型。探讨肠上皮细胞和巨噬细胞串扰背地的分子机制有助于加深对CD的意识。

近年来，胞外体作为一种富含功效分子的紧张细胞通信，已成为生物医学畛域研讨的热门。胞外体是具备脂质双层构造的30-150 nm的胞外囊泡，由分歧的细胞开释，以便将小分子转移到其他细胞。包裹在EVS中的功效分子，包含核酸、脂质和卵白质，在很年夜水平上决议了它对受体细胞的影响。普遍的研讨标明，EV普遍传达，可以稳定地存在于各类体液中，包含血浆、牛奶和唾液。EVS的易得性和普遍的存在确保了EVS成为一种无效的，并暗示其在、和炎症性疾病等疾病中的调理作用。

曩昔的研讨曾经强调了CD中EVS在调理细胞间旌旗灯号转导中的作用。曾经对非编码RNA如lncRNA、NEAT1和唾液外体PSMA7等卵白质进行了研讨。与外体rna和卵白质相比，evs内的dna，特殊是双链dna(Dsdna)，虽然在炎症和性疾病中起致病作用，但很少遭到存眷。Dsdna是肠道微情况异常中的紧张毁伤因子，包含线粒体dna(Mtdna)和核基因组dna(Ndna)，通过靶向细胞内的dna感触器(如stING)诱导上游旌旗灯号，从而触发后天免疫反馈。尽管比来的一项研讨初步解决了CD中mtDNA的致病性和激增成绩，但nDNA的作用尚未被讨论。此外，对于dsDNA介导的免疫原性反馈的机制细节的研讨还很少。鉴于核酸可以稳定存在于EVS中，研讨肠道EVS是否运输致病性mtDNA和nDNA来触发CD的后天免疫反馈是值得研讨的。

外体dsdna激活cd STING通路介导的肠炎模子

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本研讨提醒了外体dsdna在激活CD中巨噬细胞刺痛通路中的症结作用，提醒了肠上皮细胞在肠道微情况中基因互换的新机制。血浆胞外体dsDNA是反映CD疾病运动性的一种新的无创性指标。利用GW4869阻断EVS开释可通过克制刺痛通路的激活而加重小鼠结肠炎。作者的发现为EVS靶向医治CD提供了证据，能够是将来CD医治的新趋向。（ 100yiyao.com）

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