Nature 提醒神经免疫互作若何与内脏脂肪「擦出火花」

起源：丁香学术 2021-09-01 08:21

来自葡萄牙尚帕利莫未知技术研讨中间的 Henrique Veiga-Fernandes 团队在国内顶尖期刊《 Nature 》在线颁发了题为“ Neuro-mesenchymal units control ILC2 and obesity via a brain–adipose circuit ”的研讨性文章。通过一系列简单的试验，研讨职员报道了一种神经-间充质单位，它可以通过脑-脂肪回路调控 ILC2s、脂肪组织心理学、代谢和瘦削。这项研讨初次将神经体系与瘦削相关的免疫功效分割在一路，为未来削减内脏脂肪提供了新的医治路径。

次要研讨内容

神经-间充质单位调控脂肪 ILC2s

起首，研讨职员对小鼠的内脏脂肪进行了察看，发现其存在以酪氨酸羟化酶表白为特征的致密的交感神经纤维网络。为了进一步检测肾上腺素是否可能调控局部 ILC2s，他们使用 6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导儿茶酚胺能神经元毁伤，成果发现 ILC2s 起源的 IL-5、IL-13 随之显着削减。随后，借助小鼠模子，选择性溶解外周交感神经元亦可招致 ILC2 活性受损。相比之下，激活 β2 肾上腺素能受体（ADRB2）则会招致内脏脂肪中 ILC2 起源的细胞因子上调，激活神经元也可使得 ILC2 功效加强。

接上去，为了研讨交感神经调理脂肪 ILC2s 的机制，他们将小鼠淋巴细胞中的 Adrb2 前提性敲除，发现内脏脂肪的 ILC2 功效并未受烦扰，这提示交感神经旌旗灯号是通过直接的方式调理脂肪 ILC2s。为了说明交感神经旌旗灯号和 ILC2 活性之间的序言，他们研讨了 Adrb2 在内脏脂肪非免疫细胞类型中的表白。成果发现，PDGFRA（platelet-derived growth factor receptor-α）阳性的间充质细胞（MSCs）中 Adrb2 的表白最高，其次为胶质细胞、内皮细胞、脂肪细胞等。在空间地位上，神经胶质细胞和间充质细胞也凑近内脏脂肪交感轴突，这些数据标明神经-间充质细胞之间的旌旗灯号可能调理内脏脂肪的 ILC2s。

间充质起源的 GDNF调控 ILC2s

为了研讨神经-间充质互相作用是若何调理 ILC2s 的激活，他们对来自 6-OHDA 处置小鼠和对照组小鼠的 PDGFRA 阳性 MSCs 进行了全转录组阐发。发现 Gdnf 在 PDGFRA 阳性 MSCs 中高表白，而 6-OHDA 处置则可显着下降其表白。与上述成果一致的是，Adrb2 敲除小鼠的内脏脂肪和 MSCs 中均察看到了 Gdnf 的表白下降。此外，在纯化的 MSCs 中刺激 ADRB2 可招致 MSCs 起源的 Gdnf 添加，PDGFRA 阳性的内脏脂肪细胞与 GDNF 在空间上也存在共定位。

后期的研讨标明，GDNF 家族配体及其受体 GFRα 可能激活神经体系、肾脏和造血细胞亚群中的酪氨酸激酶受体 RET。研讨职员也在内脏脂肪 ILC2s 中察看到较高程度的 RET。为了研讨这种受体酪氨酸激酶在脂肪 ILC2s 中的作用，他们特异删除了造血细胞中的 Ret，成果发现 ILC2 起源的 IL-5 和 IL-13 均显着削减。与这些发现一致的是，GDNF 家族配体在体外激活纯化的 ILC2 也会招致固有细胞因子的添加。总之，这些数据标明，神经-间充质互相作用是通过神运营养因子受体 RET 对脂肪中的 ILC2 进行调理。

ILC2 内涵的 RET 可能调理瘦削

为了确定 ILC2 内涵的 RET 旌旗灯号是否可能调理脂肪组织，他们测试了分歧水平的 RET 旌旗灯号对瘦削倾向和相关的糖耐量受损的环境。

成果发现，高脂饮食（HFD）喂养的 Ret 缺失小鼠比同窝的对照组更容易遭到 HFD 诱导的瘦削、糖耐量降低和内脏脂肪添加。同时，存在 Ret 缺点的 ILC2 嵌合体对 HFD 诱导的瘦削易理性添加，糖耐量下降，脂肪细胞年夜小改动。

为了确定 ILC2s 和神经调理旌旗灯号在这一进程中的作用，他们评价了 RET 功效缺失型和功效得到型模子中脂肪细胞能量耗费相关基因的表白。与对照组相比，Ret 缺失小鼠内脏脂肪中 Ucp1、Cox8b 和 Cidea 的表白均削减。这些数据标明，ILC2s 内涵的神运营养因子对换控脂肪稳态和瘦削是必须的。

与年夜脑相连的回路调控 ILC2s

末了，为了研讨局部交感神经纤维若何影响整个机体的内脏脂肪，他们试图解析内脏脂肪神经元的连贯。通过将绿色荧光卵白（GFP）标志的腺相关病毒（AAV）打针到内脏脂肪中进行病毒追踪，他们发现 AAV 感化了脂肪组织中的酪氨酸羟化酶阳性的神经元和生殖股神经的交感纤维，并终极追踪到被动脉肾神经节（ARG）和背根神经节。

接着，研讨职员使用发生荧光卵白的伪狂犬病病毒（PRV）进行了多突触追踪。使用来自脂肪组织或 ARG 的 PRV 逆行追踪确定了与脑干、中脑、杏仁核和下丘脑中的多突触连贯。值得注意的是，从脂肪组织和 ARG 追踪的旌旗灯号均呈现在下丘脑的室旁核（PVH）。这些数据确定了一个年夜脑各区域相连的神经回路，并调控了脂肪细胞中 ILC2 的功效。