Cell：实体瘤医治严重停顿!递送内源性RNA的CAR

起源：本站原创 2021-09-03 07:12

研讨职员发现作为一种自然产生的激活RIG-I/MDA5旌旗灯号的内源性RNA，RN7SL1可以激活身材本身的人造T细胞，以寻觅回避CAR-T细胞辨认的癌细胞。这能够有助于改善医治实体瘤的尽力。

2021年9月3日讯/100医药网BIOON/---嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法应用颠末基因改革的T细胞来医治某些类型的癌症，然则因为较差的肿瘤浸润、功效衰竭和抗原匮乏，CAR-T细胞在医治实体瘤时常常遭逢挑战，它们的疗效遭到限定。

CAR-T细胞必要辨认癌细胞上的特定靶标来杀死它们。然而，癌细胞并不老是携带特同性的靶标，或许它们找到了暗藏靶标的办法，从而免受CAR-T细胞的攻打。递送形式辨认受体冲动剂是进步免疫功效的一种战略，然而，将这些冲动剂靶向到免疫细胞是具备挑战性的，并且在癌细胞中中靶旌旗灯号能够是无害的。

在一项新的研讨中，来自美国宾夕法尼亚年夜学佩雷尔曼医学院的研讨职员发现作为一种自然产生的激活RIG-I/MDA5旌旗灯号的内源性RNA，RN7SL1可以激活身材本身的人造T细胞，以寻觅回避CAR-T细胞辨认的癌细胞。这能够有助于改善医治实体瘤的尽力，究竟实体瘤占人类癌症的年夜多半。相关研讨成果于2021年8月30日在线颁发在Cell期刊上，论文题目为“The immunostimulatory RNA RN7SL1 enables CAR-T cells to enhance autonomous and endogenous immune function”。

论文独特通信作者、宾夕法尼亚年夜学佩雷尔曼医学院喷射肿瘤学传授Andy J. Minn博士说，“CAR-T细胞通常就像没有后援的孤单士兵。然而，要是赐与正确的对象，它们可以启出发体本身的免疫体系，并帮忙它们凑合独自使用CAR-T细胞所脱漏的癌细胞。”

第一种对象是一种称为RN7SL1的内源性RNA。当由CAR-T细胞递送给肿瘤时，RN7SL1模拟了病毒RNA。RN7SL1被部署在CAR-T细胞开释的胞外囊泡中并选择性地转移到后天免疫细胞中，并激活RIG-I/MDA5旌旗灯号。就像病毒感化后，作为身材免疫体系的一个分支，后天免疫细胞在看到CAR-T细胞递送的RN7SL1后被激活。这些后天免疫细胞如今可以刺激身材的T细胞，发动它们退出对癌症的攻打。然而，与CAR-T细胞一样，身材的人造T细胞也必要在癌细胞上找到一种靶标来辨认和攻打。是以，CAR-T细胞提供的第二种对象是外来抗原，这些外来抗原被“涂抹”在癌细胞的外表，实质上标记着它们被人造的T细胞杀死。

这些作者应用小鼠模子标明，用这种一举两得的方式武装CAR-T细胞，招募身材本身的免疫体系，可以避免肿瘤复发，即便许多癌细胞不克不及被独自的CAR-T细胞辨认和杀死。是以，对 CAR-T细胞进行基因改革，使之递送RN7SL1和外来抗原，能够有助于袭击实体瘤回避CAR-T细胞的罕见方式，从而加强疗效。

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.08.004。

此外，与其他RNA冲动剂分歧，CAR-T细胞递送的RN7SL1限定了髓样克制细胞（myeloid-derived suppressor cell, MDSC）的发生，削减了髓样细胞中的TGFB表白，并匆匆进了具备共刺激功效的树突细胞（DC）亚群。

除了帮忙招募身材的人造免疫体系外，这项新的研讨发现，RN7SL1可以改善CAR-T细胞自身的功效。表白RN7SL1的CAR-T细胞有额定的劣势，即继续光阴更长，能更好地浸润肿瘤，更少地呈现功效衰竭，并能坚持更年夜的抗肿瘤功效。RN7SL1匆匆进CAR-T细胞的扩增和效应影象T细胞分解。

是以，内源性效应影象T细胞和肿瘤特同性T细胞在数目上会扩展，从而也可杀死产生CAR辨认的靶抗原丧失的实体瘤。在内源性免疫力进步的支持下，CAR-T细胞如今可以与RN7SL1一路独特部署外来的多肽抗原，以进步疗效，即便在异质性肿瘤缺乏足够的新抗原的环境下。

论文独特通信作者、宾夕法尼亚年夜学佩雷尔曼医学院病理学与试验医学系免疫医治传授、细胞免疫疗法中间主任、帕克癌症免疫疗法研讨所主任Carl H. June博士说，“同时采取CAR-T细胞、加强内源性T细胞功效和对立罕见克制机制的战略能够提供无效的组合办法来改善实体瘤反馈。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Lexus R. Johnson et al. . Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.08.004.

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