中山医学院潘超云副传授等提醒糖皮质激素受体驱动顺铂耐药机制

起源：中山医学院 2021-09-03 06:57

铂类药物是普遍使用的一线化疗药物，用于包含卵巢癌、肺癌、头颈癌等多种癌症的医治，素有“癌症的青霉素”之称。此中顺铂被列入世卫组织根本药物尺度清单和中国国度根本药物目次。但耐药成绩和反作用始终困扰着铂类药物的临床使用。医治初期一些敏感的癌细胞通过所谓的得到性耐药(acquired resistance)对顺铂发生抵制而呈现耐药成长，招致重大的肿瘤复发以及患者死

铂类药物是普遍使用的一线化疗药物，用于包含卵巢癌、肺癌、头颈癌等多种癌症的医治，素有“癌症的青霉素”之称。此中顺铂被列入世卫组织根本药物尺度清单和中国国度根本药物目次。但耐药成绩和反作用始终困扰着铂类药物的临床使用。医治初期一些敏感的癌细胞通过所谓的得到性耐药(acquired resistance)对顺铂发生抵制而呈现耐药成长，招致重大的复发以及患者灭亡。因为铂类药物在癌症医治中普遍使用，体系研讨铂类药物的得到性耐药机制具备间接的临床转化代价。

糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptor，GR)是细胞内紧张的核转录因子，调理成长、发育、代谢以及免疫反馈等相关基因的表白，对多种性命运动都具备影响。近年来对于GR匆匆进肿瘤的产生、倒退以及转移，也有一些紧张的报道。在未激活状态下，糖皮质激素受体定位于细胞浆内，在与糖皮质激素或许相似冲动剂(agonist)联合后裸露出审定位序列，从而被转运到核内调控上游基因的表白。顺铂等铂类药物属于较高级其余致吐化疗药物，其所惹起的恶心和吐逆(chemotherapy-induced nausea and vomiting， CINV)是临床医治中较为罕见反作用，重大影响患者的允从性。人工合成糖皮质激素如地塞米松(Dexamethasone)可无效缓解化疗药物带来的恶心、吐逆和炎症性痛苦悲伤等反作用而和铂化疗同时使用。然则糖皮质激素受体是铂耐药造成中的功效研讨仍然不明。

近日，中山医学院生化教研室潘超云副传授等在Nature Communications在线颁发了题为“Cisplatin-mediated activation of glucocorticoid receptor induces platinum resistance via MAST1”的研讨论文，专门研讨了上述成绩。这是继潘超云传授于2019年6月和2019年10月在Journal of Clinical Investigation颁发的对于激酶在铂耐药中的功效研讨文章后，又一研讨结果。中山医学院为本项研讨第一实现单元。

在研讨中，潘超云传授等起首树立了得到性顺铂耐药的小鼠移植瘤模子，并通过RNAseq阐发差别表白基因，转录因子阵列挑选、染色质免疫共积淀等试验发现得到性顺铂耐药造成中，GR驱动了症结的顺铂耐药卵白MAST1的转录。接着作者在细胞系和患者组织中均发现顺铂可以诱导GR的核内转移，提示顺铂招致GR的激活。

然后通过热转变阐发，外表等离子共振等试验发现顺铂可以间接联合到GR的配体联合构造域(ligand binding domain， LBD) C622位点，而激活GR，而且与糖皮质激素有协同作用。潘超云传授等进一步发现顺铂间接联合C622激活GR诱导MAST1激酶表白是招致癌细胞抵制顺铂的症结因素。末了通过卵巢癌腹腔转移同源小鼠模子等试验发现应用MAST1激酶克制剂可以无效阻断糖皮质激素诱导的顺铂耐药。（ bioon）

版权声明 本网站一切注明“起源：100医药网”或“起源：bioon”的笔墨、图片和音视频材料，版权均属于100医药网网站一切。非经受权，任何媒体、网站或团体不得转载，不然将追究司法义务。取得书面受权转载时，须注明“起源：100医药网”。其它起源的文章系转载文章，本网一切转载文章系出于通报更多信息之目标，转载内容不代表本站态度。不愿望被转载的媒体或团体可与咱们分割，咱们将立刻进行删除处置。

医药网新闻