糖尿病足新药速必一在权势巨子期刊颁发紧张成果

起源：药渡 2021-09-07 07:17

台湾合毕生技重磅新药「速必一」(研发代号：ON101)三期实验数据与药物作用机制，于国内出名SCI医学期刊JAMA Network Open颁发。「速必一」为环球第一个透过调控巨噬细胞的作用机制，医治糖尿病足部伤口溃疡，胜利杀青国内多中间三期临床目的的药物，充沛展示临床显着疗效与药物平安性，为核准上市的糖尿病足溃疡独创新药(first-in-class)。「

台湾合毕生技重磅新药「速必一」(研发代号：ON101)三期实验数据与药物作用机制，于国内出名SCI医学期刊JAMA Network Open颁发。

「速必一」为环球第一个透过调控巨噬细胞的作用机制，医治足部伤口溃疡，胜利杀青国内多中间三期临床目的的药物，充沛展示临床显着疗效与药物平安性，为核准上市的足溃疡独创新药(first-in-class)。

「调理巨噬细胞立异药物医治足溃疡患者伤口的疗效：一项三期国内多中间随机」论文次要内容：

约80%的下肢截肢手术源于慢性足溃疡（DFU），形成医疗照护和医疗收入重任。临床上迫切必要立异无效的方式来医治这种致残和危及性命的疾病。

高血糖会增高匆匆炎M1和匆匆再生M2巨噬细胞间的比例，招致创面难以愈合，是以靶向巨噬细胞表型可为潜在无效的DFU医治办法。立异药ON101（台湾合毕生技株式会社研发/临盆）通过调理M1/M2巨噬细胞间的均衡到达医治后果。

ON101由两种质料药：PA-F4得手香提取物及S1积雪草提取物构成，许多文献皆显示这两种药材对创面愈合有显着的药理活性。ON101 的48项药理学研讨显示这两种质料药的协同后果，有助于调理M1/M2巨噬细胞比例，以乳膏基剂成为专利配方。PA-F4通过克制NLRP3介导的炎症小体信息途径和上游炎症细胞因子如白介素（IL）-1？和IL-6的发生，显着下降M1巨噬细胞，从而克制炎症期。而S1通过添加胶原合成、刺激成纤维细胞增殖和角质造成细胞的迁徙来激活M2型巨噬细胞 。

临床药代能源学研讨针对12例DFU患者以单剂量和反复剂量方式，天天2次涂抹ON101，第1天和第14天的最年夜机体浓度类似，药物在体内没有显明蓄积，亦无医治相关不良变乱。在一项24例Wagner3级的慢性DFU患者中，ON101医治2周后，创面年夜小削减约20%，未有重大不良变乱。此中21例可评价患者中，基线时的均匀创面年夜小为359 mm2（范畴20-2352 mm2），颠末2周的药物医治后降至293 mm2。

先前的数据充沛支持ON101的平安性，而且明白浮现其匆匆进创面愈合的医治后劲。本项三期实验旨在通过与尺度医治的伤口照顾护士亲水纤维敷料进行比拟，评价ON101医治DFU的后果。

本项实验遵循美国食物药品治理局的“充沛和优越对照的研讨”，设计了一项随机、对照、评价者设盲的三期研讨，以亲水纤维敷料为对照，评价天天2次局部使用ON101医治DFU的疗效。实验经机构审查委员会的同意，于三个地域的21家伤口照顾护士专科医学/临床中间执行。本实验亦遵循国内协调指南（https：//www.ich.org），与Consolidated Standards of Reporting Trials声明 。

根据（CONSORT）同一尺度的申报指南，本实验于2012年11月23日至2020年5月11日间入组了年龄介于20-80岁、挑选期中或随机分组前3个月内丈量的基线HbA1c 12%的I型或II型糖尿病（依据天下卫生组织尺度的界说）门诊患者。入组患者的目的溃疡必需是Wagner 1或2级（脚踝以下）、清创术后的面积必要到达1-25 cm2、无运动性感化，且随机分组前已进行尺度医治（根据国内糖尿病足指南任务组；https：//iwgdfguidelines.org 界说）但仍存在至多4周。扫除前提包含：挑选期或随机分组前3个月内丈量的目的肢体踝肱指数（ABI） 0.8、伴有坏死、挑选访视中无奈以清创术肃清目的溃疡的脓汁或窦道，或为美国糖尿病协会界说的急性夏科神经枢纽关头病患者。此外，若患者需承受血运重修法式，以添加目的肢体血循，必需在随机分组前至多4周进行。一切患者必需在入组前签订书面知情批准书。

在挑选期（最多7天）停止后，实验筹划掌管人断定为及格的患者，通过盘算机天生的区组，以1：1比例随机入组，承受至少16周的ON101或亲水纤维敷料医治。掌管人和研讨职员在随机分组前对分组的年夜小和医治分派坚持盲态。在基线访视时，掌管人拆开密封信封（包括团体医治代码）能力获悉随机分派的成果。

医治停止访视（访视10，V10）是随机分组后第16周的访视或证明创面完整愈合的访视（以先产生者为准）。由自力评价者评价溃疡闭合水平。该自力评价者和研讨统计学家在整个研讨进程中对患者的医治坚持盲态，直至锁定临床数据库。为确保在整个实验进程维持盲态，本实验以尺度化法式，同一摄像机设置、摄影和图像编码、自力图像通报给自力评价者，以及流水数字编码图像的盲态评价，将患者身份信息、医治组、访视或研讨中间信息维持盲态。

在干涉步伐方面，生齿统计学数据、病史、疾病状态、喷射学查看和及格性在挑选期（随机分组前）进行评价。入组患者每2周回访一次，承受伤口荡涤和清创，在干涉后的16周医治期评价创面状态、丈量创面年夜小、体魄查看及记载归并用药。掌管人和护士承受学习，培训使用尺度化研讨资料、ON101或亲水纤维敷料、摄像机设置和减压建议。掌管人依据评价，赐与足底溃疡患者减压安装的使用阐明。在每次干涉后的访视中记载一切。挑选访视、之后的医治期中每4周一次的访视以及随访期的末了一次访视，会采集血液样本进行试验室查看（血液学和生化阐发），包含：检测丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酐、血尿素氮和白卵白程度，别离反映肝功效、肾功效和养分状况，丈量HbA1c和血糖值以监测糖尿病相关平安性成绩。

ON101依据国内药品审计单干组织(PIC/s) 药品临盆质量治理规范临盆，为外用乳膏。ON101医治组的患者每次访视皆由研讨职员示范若何天天自行给药两次，每次给药需能完整笼罩目的溃疡，厚度不超过2 mm。含羧甲基纤维素钠（Aquacel Hydrofiber）的亲水纤维敷料需视渗出量逐日改换或每周改换2-3次，依据产物阐明 或掌管人的断定决议。两组独一许可使用的外层敷料为无菌纱布。在医治期的每次访视，记载每位患者的ON101用量或亲水纤维敷料改换频率。医治时代无体系医治处方禁忌，但不许可使用局部和抗霉菌剂。

若目的溃疡好转（界说为Wagner 3级），掌管人可决议是否终止患者的医治。要是自力评价者断定溃疡在医治时代（V10或之前）的间断两次访视中（V10或之前）呈现了创面完整上皮化，则结束干涉（ON101或亲水纤维敷料），并在此断定后安顿V10。要是确认患者在V10时有未愈合的目的溃疡，则无论分组若何，在12周的随访期中，均赐与亲水纤维敷料的尺度照护。

在数据搜集和终局丈量指标上，次要疗效终点比拟两组在16周医治期停止时的创面完整愈合率。由自力评价者以盲态、无从得悉患者信息和医治分派的环境下，确定创面是否完整愈合。主要疗效终点包含：至溃疡完整愈合的光阴（基线访视至到第一次100%再上皮化访视之间的光阴）、溃疡外表积较基线的改动比例（至末了一次医治访视或创面完整愈合）、溃疡外表积削减50%的患者比例，以及目的溃疡感化的产生率。摸索性终点的溃疡相关数据包含12周随访期中的溃疡复发产生率。在需要的清创术后，掌管人在每次访视时使用数码立体丈量法丈量目的溃疡的创面年夜小。此外，进一步评价各亚组的疗效变量完整愈合率，评价根据基线访视记载的既往溃疡继续光阴（以6个月为截点，溃疡年夜小（以5 cm2为截点），以及HbA1c（依据美国糖尿病协会的界说，将9%作为血糖节制欠安的截点）。

在平安性终点则评价不良变乱、临床试验室值和性命体征统计阐发上 ，样本量的盘算是根据ON101先前的创面完整愈合成果，假如创面完整愈合的产生率比亲水纤维敷料多20%。两组采1：1的随机分组，则必要入组236例患者，以确保至多212例患者可进行评价，到达80%的效劳、双侧α值为5%的显着性差别。使用SAS版本9.4（SAS Institute Inc.）进行数据阐发。动向医治（ITT）准绳实用于全阐发集（FAS），此中包含一切随机分组患者，无论理论承受的研讨干涉为何及是否恪守研讨方案或产生不良变乱。FAS用于一切疗效和平安性数据阐发。使用修正动向医治(mITT)则扫除不契合基线目的溃疡的FAS患者，对疗效数据进行支持性阐发。

关于次要疗效终点，使用卡方测验和逻辑回归模子进行阐发，以干涉作为固定因素，以基线溃疡年夜小和校订后Wagner分级作为协变量。逻辑回归模子的成果使用劣势比（OR）、P值和相关的95%置信区间（CI）表现。部门终点则使用风险比（HR）表现。同时对相关变量进行摸索性析因阐发，如溃疡继续光阴、溃疡年夜小和患者的HbA1c。采取Kaplan-Meier法和对数秩测验盘算溃疡完整愈合的光阴。用Cox比例危险模子估量了HR和95% CI。对依据基线溃疡面积和Wagner分级校订后的溃疡外表积改动比例和溃疡外表积较基线的改动比例进行回归阐发。采取Fisher准确测验评估目的溃疡感化和复发的产生率。

要是不良变乱(AE)产生在干涉开端后，则视为医治时代不良变乱（TEAE）。按体系器官分类和首选术语总结AE、TEAE和重大TEAE的产生频率和占总患者的比例。采取Fisher准确测验对两组进行一切医治时代不良变乱相关比拟。使用临床试验室查看数据制表列出数值较基线的改动，并采取协方差阐发进行组间比拟。一切测验均为双侧测验，若P值 .05则具备显着性，数据使用均匀值± 尺度差（SD）表现。

统计阐发成果显示，FAS中共有236例患者（男性占74.1%；女性占25.9%；均匀年龄57 ± 10.9岁）。基线时的均匀HbA1c为8.1%（SD 1.63），医治停止时无显着变动（ON101组的均匀HbA1c是8%，对照组为7.9%），144例患者（61%）确诊糖尿病的光阴 10年。将FAS中的患者随机分派：亲水纤维敷料组114例（48.3%），ON101组122例（51.7%）。ON101组的16例患者（13.1%）和亲水纤维敷料组的21例患者（18.40%）提早终止研讨（总计37例）。掌管人建议使用减压安装的患者中，部门因台湾地域气候湿润而未遵照建议。在236例患者中，184例（78%）为Wagner 2级溃疡，117例（49.6%）为足底溃疡，64例（27.1%）的基线HbA1c≥ 9%。均匀溃疡年夜小为4.8 cm2（SD 4.41），入组前目的溃疡均匀继续光阴为7.15个月。

次要疗效成果显示，ON101组的74例患者（60.7%）和亲水纤维敷料组的40例（35.1%）患者在16周内到达创面闭合（OR：2.84；95% CI：1.66–4.84；P =.0001）。在mITT中也察看到相似成果，ON101组61.9%（73/118）的患者和对照组中33.9%（38/112）的患者呈现溃疡闭合（OR：3.15；95% CI：1.82–5.43；P .0001）。创面闭合水平由自力评价者评价。

溃疡继续光阴、溃疡年夜小和患者的HbA1c程度与DFU预后不良相关。是以，对基线溃疡继续光阴（6个月为截点）、基线溃疡面积（5 cm2为截点）和基线HbA1c程度（9%为截点）进行了亚组阐发。阐发显示，与对照组相比，ON101组有显着的OR劣势（HbA1c 9%时的P =.035；溃疡继续光阴 6个月时的P =.027；溃疡年夜小 5 cm2时的P =.009）。

主要疗效成果显示，在FAS（HR：1.80；95% CI：1.23–2.65，P =.002，）和mITT人群中（HR：1.91；95% CI：1.29–2.83；P =.001；），ON101组患者比亲水纤维敷料组患者有更好的创面愈合率。每周完整愈合的累计产生率也反映了ON101组从第4周开端到达创面完整愈合的能够性继续升高。ON101组到达中位人群愈合所需光阴为98天，而亲水纤维敷料组无奈到达，由于该组在医治期仅35.1%的患者创面愈合。两组的溃疡外表积均匀削减（末次医治访视较基线）78%（P =.87），两组间溃疡外表积削减50%的产生率无显着差别。在医治期中，两组仅产生少量的目的溃疡感化（ON101较组7例；P =.78；）。关于随访期中完整愈合创面的复发率，ON101组为20.3%，亲水纤维敷料组为17.5%，亦无统计学意义（P =.8；）。

就平安性而言，两组未有统计学改动或差别。76例患者申报了医治时代不良变乱，此中ON101组的7例（5.7%）和对照组的5例（4.4%）以为与医治无关。无重大AE与ON101医治无关。一例骨髓炎病例与对照组无关，一例被分派至ON101组的患者（0.8%）死于感化性休克、急性肾毁伤和急性呼吸衰竭，断定与医治或溃疡停顿有关。

本实验是环球首项摸索调理M1/M2巨噬细胞实验药物医治DFU的国内多中间三期随机对照实验。ON101具备匆匆进DFU完整愈合的优异疗效。高血糖是慢性DFU的泉源，延迟M1-M2巨噬细胞转化，缩短炎症期。ON101可将高血糖所致的M1/M2巨噬细胞失衡复原均衡，匆匆进M1-M2转化，减速溃疡创面愈合，不仅可以医治新发溃疡，也可医治高危因素溃疡，包含溃疡继续光阴 6个月，溃疡年夜小 5 cm2和HbA1c 9%均浮现ON101的持重疗效。

本项实验依据美国指南设计。16周医治期中对照组亲水纤维敷料的创面完整愈合率（35.1%），与Jeffcoate等人在之前的实验中一项为期12周的动向医治阐发成果（28.2%）趋向一致。这代表本实验的设计和执行与其他随机对照实验具备一致性。ON101可以于清创术后使用、在家中自行用药，其使用的便当性与亲水纤维敷料对照品雷同。(100yiyao.com）

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