Gut:RNA联合卵白RALY通过介导结直肠癌中的miRNA加工重编程线粒体代谢

起源：100医药网 2021-09-14 13:41

细胞代谢失调是人类结直肠癌 (CRC) 的一个显明标记。然而，肿瘤停顿进程中的代谢法式从新布线尚未完整相识。本篇研讨成果提醒了 RALY 在肿瘤停顿中以代谢为中间的症结作用，这能够会招致针对 RALY 的癌症疗法用于医治 CRC。

得到有限制复制后劲的才能已成为癌细胞的代表性标记。癌细胞代谢失调在许多癌症标记中遭到踊跃调理，包含增殖、血管天生、侵袭和转移。新呈现的证据标明，癌细胞中的代谢重编程能够遭到翻译后变乱和基因表白的表观遗传调理的影响。确定介导癌细胞代谢的症结调理因子能够会招致一种新的癌症医治办法。线粒体节制着癌细胞的生物能量学、生物合成和旌旗灯号转导细胞器，是癌症医治的一个有吸引力的靶点。描写肿瘤停顿进程中线粒体代谢的多方面表观遗传变动将有助于深化相识癌细胞顺应不时变动的微情况的症结机制。

在这项研讨中，Lei Sun等人确定了一种新的 RNA 联合卵白 RALY（HnRNP-Associated with Lethal Yellow，也称为 hnRNPCL2），作为结直肠癌 (CRC) 肿瘤停顿的症结指标。并使用分子和代谢阐发的复合物来研讨结直肠癌细胞系、人类患者起源的异种移植小鼠模子和肿瘤类器官模子中的代谢调理。

RALY 的上调与 CRC 的侵袭性无关

研讨通过使用基因组集富集阐发 (GSEA) 从 TCGA 数据库中对 CRC 中的基因改动进行了深化阐发，并确定了一组与肿瘤转移高度相关的 RNA 选择性剪接相关的特定基因组。通过使用当地推销的 CRC 患者组织样本，进一步验证了RALY 在 CRC 肿瘤中比在相邻正常组织中表白上调。通过与TCGA（结肠腺癌（COAD）+直肠腺癌（READ））临床数据的相关性阐发，RALY的表白与包含肿瘤分期和远处转移在内的几个单变量临床因素显着相关，但与KRAS、BRAF和 MSI状态有关，标明 RALY 可用作 CRC 转移的自力预后生物标记物。

RALY 的上调与结直肠癌的侵袭性无关。

RALY 通过介导 miRNA 表白重编程 CRC 中的线粒体代谢

为了研讨 RALY 在 CRC 肿瘤停顿中的功效作用，研讨者在 HCT116、HCT15 和 LOVO 细胞中树立了稳定的 RALY 敲低模子，此中包括两个自力的 shRNA（shRALY#1 和 #2）。在 RALY 敲低的 HCT116 细胞中进行了 GSEA，发现包含能量代谢和线粒体呼吸 ETC 在内的 OXPHOS 通路在 RALY 耗尽的细胞中显着富集。敲除 RALY 会在 RNA 和卵白质程度诱导一些与线粒体相关的 ETC 基因的表白，包含 ATP5I、ATP5G1、ATP5G3、ATP5J2 和 CYC1。标明RALY 的敲低能够会从新编程 CRC 中的线粒体代谢，从而限定了来自 OXPHOS 路径的 TCA 轮回中中心体的合成。

RALY在ROS应激下调理CRC细胞增殖和凋亡

为了确定 RALY 线粒体介导的 ROS 发生是否对 CRC 中的细胞成长至关紧张，研讨使用 ROS 肃清剂 N-乙酰 L-半胱氨酸 (NAC) 来耗费癌细胞中的 ROS 程度。NAC 的医治部门抢救了 RALY 敲低细胞中的癌细胞成长，但抢救后果不依赖于 NAC 浓度。相似地，ETC 基因相关 miRNA（miR-483、miR-676 和 miR-877）的过表白复原了 RALY 敲低细胞中的细胞成长和增殖。这些成果标明 RALY 通过介导线粒体代谢在节制 CRC 细胞成长和细胞灭亡方面发扬着至关紧张的作用。

RALY 在 ROS 应激下调理 CRC 细胞增殖和凋亡

RALY 作为 CRC 的潜在医治靶点

研讨者通过将小鼠 MC38 细胞皮下打针到 C57BL/6 小鼠中来天生可诱导的 RALY 敲低同基因小鼠肿瘤模子。在最初的肿瘤树立后，在饮用水中施用强力霉素（1.0 mg/mL）克制了 RALY 的表白，从而克制了肿瘤的成长。别离通过卵白质印迹阐发和 RT-PCR 标明，肿瘤中 RALY 的敲低诱导了 ATP5I 的表白并下降了 miR-676 的表白。与用水医治组相比，多西环素医治组在结肠中显示出更少和更小的肿瘤结节。

综上所述，申报起首提醒了 RALY 在肿瘤停顿中以代谢为中间的症结作用。它与恶性结直肠癌 (CRC) 的转移高度相关，在体内和类器官模子中克制 RALY可克制结直肠肿瘤的成长和停顿。针对 RALY 医治为CRC诊疗系统提供了一种新的医治战略。（100医药网bioon.com）

参考文献：RNA-binding protein RALY reprogrammes mitochondrial metabolism via mediating processing in colorectal cancer. Gut. 2021 Sep;70(9):1698-1712. doi: 10.1136/gutjnl-2020-320652.

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