Nature子刊：SNORA73的缺失使细胞代谢从新编程，对脂肪性肝炎有维护作用

起源：本站原创 2021-09-15 13:36

血脂异常和由此发生的脂毒性是代谢综合征和2型糖尿病的病理特征。过多的脂质招致细胞功效阻碍，并通过与氧化应激相关的多效性机制诱导细胞灭亡。

血脂异常和由此发生的脂毒性是代谢综合征和2型的病理特征。过多的脂质招致细胞功效阻碍，并通过与氧化应激相关的多效性机制诱导细胞灭亡。然而，调理推陈出新应激反馈的路径还不是很分明。

在这里，作者证实了编码在小核仁RNA宿主基因3(Snhg3)内的H/ACA SNORA73盒小核仁RNA的毁坏招致了培育细胞对脂质诱导的细胞灭亡和普通氧化应激的抵制。这种对代谢应激的维护与氧化代谢的普遍从新编程无关，而氧化代谢依赖于哺乳植物雷帕霉素旌旗灯号轴的靶点。此外，作者发当初体内敲除SNORA73可以预防肝脏脂肪变性和脂质诱导的氧化应激和炎症。

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在养分多余的状态下，脂质过载会超过脂肪组织贮存甘油三酯的才能和非脂肪组织代谢脂肪酸的才能。这招致异位脂质贮存在诸如肝脏，心脏和骨骼肌的组织中。虽然非脂肪细胞中的甘油三酯贮存最初起到细胞维护作用，但异位脂肪变性终极与细胞功效阻碍和细胞灭亡相关，其通过脂毒性进程侵害器官功效。对植物模子的研讨提供了令人服气的证据，证实脂毒性在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病机制中起作用，NAFLD是2型和代谢综合征最罕见的并发症。

脂毒性的特征是应激反馈路径被激活，这是因为适度提供底物给脂质应用的心理路径形成的。饱和脂肪酸为神经酰胺的从头合成路径提供燃料，神经酰胺可以启动招致细胞灭亡的旌旗灯号通报。过多的脂质摄取，特殊是饱和脂肪酸，会招致内质网(ER)膜的疾速重塑，从而侵害细胞器的完全性，并招致内质网应激反馈的激活。线粒体功效阻碍，由晦气的膜重塑和加强的底物代谢惹起，侵害能量发生并启动线粒体的凋亡法式。

内质网应激和线粒体功效阻碍都邑招致活性氧(ROS)的发生，从而压倒内源性抗氧化机制。饱和脂肪酸诱导的NADPH氧化酶激活，NF-κB介导的匆匆炎细胞因子转录和灭亡受体旌旗灯号传导进一步加剧了ROS的积聚。抗氧化剂加重脂毒性的察看成果支持如许的概念，即氧化应激是匆匆进脂毒细胞灭亡的症结因素。从体系上看，内质网和氧化应激旌旗灯号通路与炎症旌旗灯号通路的穿插也会招致慢性低度炎症。虽然如斯，节制脂毒反馈的近端分子转导仍旧没有完整确定。

SNORA73基因敲除可改善脂肪性肝炎

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基因挑选确定了SNORA73在调理细胞对脂毒性和氧化应激反馈中的作用。作者使用的启动子陷阱渐变战略可能毁坏尺度全基因组shRNA或CRISPR筛查中通常不针对的非编码元件，能够是由于snoRNA宿主位点倾向于作为前病毒和其他可挪动元件的整合位点。

体表里研讨标明，SNORA73的缺失招致代谢重排和打消脂毒性，提醒了snoRNAs调理细胞代谢和代谢应激的路径。作者的发现提出了如许一种能够性，即snoRNA品貌或功效的变动能够是人类代谢表型变异的根底，这些非编码RNA能够成为的医治靶点。（ 100yiyao.com）

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